De nombreuses maladies sont multiviscérales (en particulier les maladies de stockage lysosomiales), aussi seule la localisation principale des lésions entrainées par la maladie sera retenue pour ce classement. Toutes les maladies du document sont citées même si pour certaines, le caractère monogénique n’a pas été formellement prouvé (exemple : l’amyloïdose).

La classification des maladies a été établie d’après Futerman et van Meer 2004.






Source : Marion Cuesta Thèse vétérinaire 2008

En gras : prédisposition de la race à la maladie, en caractères normaux : cas décrits dans cette race. Toutes les maladies du document sont citées même si pour certaines, le caractère monogénique n’a pas été formellement prouvé (exemple : l’amyloïdose).

Avec près de10 millions, le chat est devenu en France un animal de compagnie de plus en plus présent dans les foyers français.. Outre le chat de type «européen», les chats domestiques se répartissent en 63 races (reconnues). Chaque race correspond à des critères de sélection précis (morphologiques, comportementaux). Cette sélection au sein des élevages a entraîné une certaine diminution de la variabilité génétique et une résurgence de certaines maladies génétiques jusqu’alors «masquées».

D’autre part, les progrès de la médecine vétérinaire associés à un meilleur suivi médical des animaux de compagnie ont fait reculer la part des maladies infectieuses et environnementales en pathologie féline. L’étude des maladies génétiques est donc devenu une nécessité.

En amont de la mise au point d’outils moléculaires pour le diagnostic génétique ou tests ADN (acide désoxyribonucléique), se trouve tout le travail effectué, en particulier lors de ces dix dernières années, sur le génome félin, dont le séquençage a été terminé depuis peu. Tout ceci concourt à une meilleure connaissance des maladies génétiques félines, à la fois pour les généticiens mais aussi pour les vétérinaires praticiens, confrontés aux nombreuses questions de la part des éleveurs et des particuliers.

Par ailleurs, la connaissance des maladies génétiques chez le chat peut également avoir une utilité en médecine humaine. En effet, les animaux développent de nombreuses maladies génétiques qui existent également chez l’homme. Ainsi, les animaux peuvent servir de modèles pour étudier les maladies génétiques humaines. Même si moins de maladies génétiques sont répertoriées chez le chat que chez le chien, le chat reste un modèle de choix, tout à fait adapté à l’étude des maladies humaines. Il existe une très grande conservation chromosomique entre le chat et l’homme et de nombreuses maladies humaines se retrouvent chez le chat.

On distingue les maladies monogéniques des maladies polygéniques ou multifactorielles. Le déterminisme des maladies multifactorielles est complexe et comprend une part génétique et une part environnementale. La part génétique peut être composée de nombreux gènes ayant chacun un effet mineur sur l’expression clinique de la maladie, mais dont les effets peuvent s’additionner. L’étude des maladies multifactorielles est extrêmement complexe et n’est à l’heure actuelle un véritable succès que chez des espèces modèles telles que la souris de laboratoire.

La connaissance des outils génétiques est indissociable de la connaissance clinique des maladies, de façon à pouvoir établir une vue globale de la génétique féline et apporter des réponses précises aux propriétaires et éleveurs de chats.


Thèse Marion Cuesta 2008 Ecole Vétérinaire de Maisons Alfort

C'est grâce à la découverte de la structure de l’ADN par Watson et Crick en 1953 qui a conduit à la découverte d’une multitude d’informations et à la mise au point de nombreuses techniques qui servent chaque jour pour le diagnostic, la prévention et le traitement des maladies génétiques. En utilisant le principe de l’appariement des bases des nucléotides, des techniques de diagnostic moléculaire ont été développées, pas uniquement pour le diagnostic des maladies héréditaires, mais aussi pour le diagnostic de maladies infectieuses et néoplasiques (Alleman 1996).

. Bases de génétique moléculaire

- L’acide désoxyribonucléique (ADN) et l’information génétique

La majeure partie de l’ADN d’une cellule est située dans son noyau. Il se compose de deux brins qui s’enroulent pour former une double hélice dextre. Chaque brin est formé d’unités élémentaires appelées des nucléotides, lesquels sont formés d’une base azotée associée à un sucre, le désoxyribose, et à un groupement phosphate.

Il existe quatre bases différentes regroupées en deux types :

- les bases puriques avec l’adénine (A) et la guanine (G),
- et les bases pyrimidiques avec la cytosine (C) et la thymine (T).

La double hélice d’ADN se forme grâce aux liaisons faibles engagées entre les bases. La succession des bases le long du brin de l’ADN est aussi appelée séquence de
l’ADN. Cette séquence porte l’information génétique. La plus grande partie du génome nucléaire est dite «non codante». Une infime partie (environ 10%) est transcrite en ARN (acide ribonucléique), puis traduite en protéine.

- Le génome mitochondrial

Le génome d’un mammifère est le terme utilisé pour décrire la totalité de
l’information génétique des cellules de ce mammifère. Il comprend en réalité deux génomes :

- le génome nucléaire complexe
- et le génome mitochondrial plus simple.

Le génome nucléaire fournit l’essentiel de la grande masse d’information génétique et les quelques gènes du génome mitochondrial, codant des polypeptides, produisent des ARN.

Les mutations responsables des maladies génétiques des mammifères peuvent se
trouver dans le génome nucléaire mais également dans le génome mitochondrial. Le mode de transmission des maladies dues à des mutations du génome mitochondrial est très particulier.

- Chromosomes et caryotype

Le chromosome est la forme compactée de l’ADN, il est constitué de deux
chromatides reliées au centre et dont les extrémités sont appelées télomères. Les cellules renferment deux exemplaires identiques de chaque chromosome, exception faite de la paire de chromosomes sexuels chez le mâle des mammifères qui se compose d’un chromosome X et d’un chromosome Y (la femelle ayant deux chromosomes X). Ces chromosomes sexuels sont appelés gonosomes et les chromosomes non sexuels sont appelés les autosomes. L’ensemble des chromosomes, triés et rangés par paire, forme le caryotype qui est caractéristique de l’espèce concernée. Le chat possède 19 paires d’autosomes plus la paire de chromosomes sexuels (38XX ou 38XY).

Grâce à la réalisation du caryotype, on peut détecter la présence d’anomalies : anomalies de structure (cassures) ou de nombres (aneuploïdies) des chromosomes (Cribiu 1996)

. Gène, locus et allèle


Les gènes sont situés sur les chromosomes et représentent les unités structurales et fonctionnelles de l’information génétique. De façon simplifiée, un gène est une séquence de nucléotides contenant l’information nécessaire pour la production régulée d’un ARN et dans la plupart des cas de la protéine ou du polypeptide correspondant. La taille d’un gène est très variable et peut aller de 1000 à plus de 2 millions de paires de bases.

La majorité des gènes d’un organisme eucaryote se compose de séquences codantes, les exons, et de séquences non codantes, les introns. Comme la chaîne d’ADN, le gène possède
une extrémité 5’ et une extrémité 3’, l’extrémité 5’ contenant généralement un promoteur. Le promoteur est une séquence d’ADN qui définit le site d’initiation de la transcription.

Sur un chromosome, l’emplacement physique d’un gène, c'est-à-dire sa localisation, est appelé le locus du gène (loci au pluriel). Certains loci sont occupés par le gène «sauvage» ou normal, caractéristique de l’espèce. D’autres loci peuvent présenter des variants obtenus par mutation.

Les différents variants du même gène sont appelés des allèles. Un locus peut
posséder plusieurs allèles différents mais chaque individu reçoit, pour un gène donné, un allèle venant de son père et un venant de sa mère. Il peut donc exister plusieurs allèles pour un même gène mais un individu ne possède au maximum que deux formes allèliques pour un même gène. Si un individu possède deux allèles identiques, il est dit homozygotepour ce gène. S’ils sont différents, l’individu est dit hétérozygote pour ce gène.

Le plus souvent, l’individu hétérozygote possède l’allèle sauvage et l’allèle muté. Cependant, il peut posséder deux allèles mutés et différents de ce gène...

On peut définir le génotype qui représente l’ensemble de la composition allélique des différents gènes de l’individu concerné. Le phénotype étant l’expression du génotype. Généralement chez un individu hétérozygote, un seul des deux allèles s’exprime : c’est l’allèle dit dominant. L’allèle présent sans s’exprimer est l’allèle dit récessif.



Thése Marion Cuesta Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

La dichotomie selon laquelle une maladie a une étiologie environnementale (c’est-à-dire infectieuse, parasitaire ou purement environnementale) ou génétique est révolue. On sait maintenant que toutes les maladies sont déterminées par ces deux origines : «le génotype plus l’environnement produisent le phénotype». Une maladie génétique est donc une maladie pour laquelle une anomalie du génome joue un rôle majeur dans son déclenchement.

Actuellement on dénombre, chez le Chat domestique, 278 maladies ou caractères d’intérêt (colorations de pelage par exemple) d’origine héréditaire (http://omia.angis.org.au/).

Ce recensement, de plus en plus important des maladies félines, a plusieurs origines :

- la surveillance et l’intérêt croissants que suscite le chat dans la profession vétérinaire, chez les éleveurs et les propriétaires.

- Le contrôle, grâce aux avancées de la médecine vétérinaire, de la plupart des maladies infectieuses, parasitaires et des désordres nutritionnels (First international feline genetic disease conference, 1998).

- La diminution progressive de la population de chats « roisés» au profit d’une
population de plus en plus importante de chats de races (63 races reconnues par le
L.O.O.F. en France, http://loof.asso.fr/loof/racine/ ).

Au sein des élevages de chats de races, les croisements consanguins utilisés pour fixer certains caractères jugés désirables font apparaitre des animaux de plus en plus homozygotes et involontairement révèlent les maladies récessives qui ségrégaient dans la race (Patterson et al. 1989).

Ainsi le nombre de maladies génétiques, recensées chez le Chat, a augmenté d’environ une dizaine par an dans les dernières décennies. Donc depuis la soutenance de cette thèse, il est fort possible qu'une cinquantaine d'autres aient été recensées...

Lorsque le praticien rencontre une maladie dont la cause n’a pas été identifiée, certains signes peuvent suggérer une origine génétique (Patterson et al. 1989) :

- la maladie apparaît plus fréquemment dans un groupe d’individus apparentés que dans la population générale. Des observations plus approfondies au sein de ce groupe permettent de définir le mode de transmission.

- La maladie concerne le même site anatomique dans un groupe d’individus apparentés.

- La maladie a un âge d’apparition et une évolution clinique comparable.

- La maladie se fait de plus en plus fréquente avec les croisements consanguins.

- La maladie est constamment associée à une anomalie chromosomique spécifique.

- La maladie peut être reliée à une anomalie touchant une protéine spécifique : la
fonction de la plupart des gènes est de produire une protéine spécifique. Ainsi, lorsque la maladie peut être attribuée à une anomalie qualitative ou quantitative d’une protéine, ceci oriente vers une cause génétique sous jacente.

L’étude de l’origine génétique de la maladie pourra être entreprise une fois qu’une origine environnementale aura pu être écartée (maladie infectieuse, intoxication,…). Cette étude commencera par la mise en évidence du mode de transmission de la maladie.


Thèse Marion Cuesta Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

. Hérédité mendélienne et hérédité multifactorielle

Le modèle héréditaire le plus simple à étudier est la transmission d’une anomalie due à un seul gène : la transmission monogénique ou mendélienne.

L’étude du pedigree permet alors, en général, de comprendre la transmission de l’anomalie. Un défaut dû à un gène unique est donc caractérisé de «mendélien». Un animal peut être homozygote ou hétérozygote au locus du gène.

Le modèle de transmission dépend alors de deux éléments: du fait que la mutation se situe sur un autosome ou sur un gonosome (lié au sexe) et du fait que le caractère soit dominant (exprimé lorsque seulement un des chromosomes de la paire porte un allèle défectueux) ou récessif (les deux chromosomes portent un allèle défectueux).

Une autre catégorie de maladies pour lesquelles une origine génétique est reconnue résulte de l’action non pas d’un seul mais de plusieurs gènes (hérédité polygénique ou multifactorielle). Au lieu de la mise en cause d’une erreur, dans un gène, ce sont plusieurs variations mineures dans l’information génétique, associées à des facteurs environnementaux, qui entraînent ou prédisposent à la maladie.

Ces maladies, fréquentes dans les populations humaines ou animales, sont très difficiles à étudier du fait du nombre important de gènes impliqués et de leurs interactions avec l’environnement.

- Transmission autosomique récessive

Les mâles et les femelles sont atteints dans les mêmes proportions et les parents des animaux malades, s’ils ne sont pas eux même malades, sont hétérozygotes et sont appelés porteurs sains ou obligatoires.
L’accouplement de deux porteurs sains produit en moyenne un quart de mâles et de femelles d’une portée, touchés par la maladie.

L’accouplement d’un porteur sain et d’un malade produit en moyenne la moitié de la portée de malades (mâles et femelles confondus). Les individus malades (forcément homozygotes) accouplés entre eux ne donnent que des individus malades.

Enfin, dans une population donnée, de nombreux individus peuvent être porteurs sains. L’usage d’accouplements consanguins, dans cette population, entraînera une augmentation de la fréquence de la maladie.

. Transmission autosomique dominante

Mâles et femelles sont atteints dans les mêmes proportions et la maladie apparaît en général à chaque génération. Un individu atteint a en principe au moins un de ses parents atteint. Les mâles autant que les femelles sont aptes à transmettre la maladie à un chaton mâle ou femelle. Parce que les individus atteints sont généralement hétérozygotes (l’état homozygote dans le cas des maladies dominantes est souvent létal), l’accouplement d’un atteint et d’un sain donne une portée dont la moitié des chatons est atteinte.

Généralement, chez un individu hétérozygote, un seul des deux allèles s’exprime : c’est l’allèle dominant, l’allèle récessif ne s’exprime pas, le chat présente les symptômes de la maladie, on dit que la pénétrance est complète. Dans certains cas, la pénétrance est incomplète c'est-à-dire qu’un individu hétérozygote, qui devrait être malade, ne l’est pas. Il n’exprime pas son génotype. En revanche, il transmet à la moitié de sa descendance l’allèle responsable de la maladie. Sa descendance pourra, elle, exprimer les symptômes de la maladie.

La pénétrance incomplète est un phénomène très fréquemment observé dans le cas des maladies autosomiques dominantes. Il complique beaucoup l’étude des arbres généalogiques de ces maladies.

. Transmission liée au sexe

- Mode de transmission récessif lié à l’X

On observe généralement beaucoup plus de mâles que de femelles malades. Lorsque des femelles hétérozygotes, appelées porteuses saines ou conductrices, sont accouplées avec des mâles sains, la moitié des mâles de la portée sont atteints et la moitié des femelles sont des porteuses saines (phénotypiquement normales), tandis que l’autre moitié des mâles et des femelles seront sains (ne portant pas l’allèle muté). Le gène mutant, porté par le chromosome X, n’est jamais transmis du père aux mâles de la portée (qui reçoivent du père le chromosome Y), mais est transmis à toutes ses filles par un mâle affecté.

On obtient des femelles malades (homozygotes pour la mutation) uniquement si l’on croise une femelle porteuse avec un mâle malade. Ce cas de figure étant relativement rare, peu de femelle sont atteintes de maladies récessives liées à l’X.

- Mode de transmission dominant lié à l’X

Les deux sexes sont touchés mais les femelles plus souvent que les mâles. Par ailleurs, les troubles sont généralement moins sévères chez les femelles malades que chez les mâles malades.

Un individu né d’une femelle affectée à un risque de 50% d’être affecté, indépendamment de son sexe. Un mâle affecté transmet le phénotype à toutes ses filles, mais à aucun de ses fils.

- Mode de transmission lié à l’Y

Seuls les mâles sont atteints. Tous les mâles affectés ont un père affecté et tous les fils d’un mâle affectés sont affectés.

- Le mode de transmission maternel

La transmission se fait exclusivement par les mères car la mutation responsable de la
maladie se trouve sur l’ADN mitochondrial, or lors de la fécondation, seuls les mitochondries de l’ovocyte sont conservées. Souvent, l’anomalie génétique n’est pas présente dans toutes les mitochondries transmises à la génération suivante mais seulement dans une partie. Alors selon le taux de mitochondries mutées, la proportion de descendants malades varie dans les portées. De même, l’intensité de l’expression des symptômes peut varier d’un individu malade à l’autre. On parle alors d’expressivité variable.

- Les modes de transmissions rencontrés dans l’espèce féline

Alors que chez l’Homme la plupart des maladies monogéniques sont héritées de façon
dominante (Paterson et al. 1989), chez le chat on rencontre plus fréquemment des maladies génétiques transmises sur le mode autosomique récessif (First international feline genetic disease conference, 1998).

Une des explications à cette constatation est que la consanguinité est bien plus commune chez le chat et le hien que chez l’homme et permet d’observer des
phénotypes récessifs. Les caractères dominants indésirables sont facilement repérés par les éleveurs et maintenus à un niveau le plus bas possible dans les élevages.

Si la majorité des maladies génétiques félines sont de transmission autosomique récessive, le mode de transmission autosomique dominant et récessif lié à l’X sont également décrites pour certaines maladies (Giger 2000).

Aucune maladie de transmission dominante liée à l’X n’a été rapportée jusqu’à présent chez le chat tout comme aucune maladie de transmission liée à l’Y n’est décrite chez les mammifères.

Etude des pedigrees

La caractérisation du mode de transmission d’une maladie héréditaire, chez le Chat,
pourra être faite grâce à l’étude du pedigree des animaux touchés et à la réalisation de l’arbre généalogique de la famille des chats malades. L’arbre généalogique devra être le plus complet possible et le nombre d’individus inclus le plus large possible pour tenter d’établir au mieux le mode de transmission.

De façon simplifiée, le principe est de comparer les proportions d’animaux atteints et sains, dans les portées, pour chaque type de croisement, avec les proportions attendues d’après Mendel. Pour cela, on recueille des informations sur le phénotype. On calcule des pourcentages d’atteints et de sains pour chaque type de croisement (sain*sain, sain*atteint, atteint*atteint).

Puis grâce à des tests statistiques (en général le χ2), on compare les pourcentages réels aux pourcentages théoriques de Mendel, pour les différents modes de transmission. On en déduit alors, si cela est possible, le mode de transmission le plus probable.

Actuellement, de nombreux logiciels informatiques, développés pour la génétique humaine, permettent de déterminer le mode de transmission le plus probable d’un caractère, en tenant compte de nombreux paramètres tels que la pénétrance incomplète, la létalité supposée de certains génotypes etc. Ces logiciels peuvent parfois être utilisés en génétiques vétérinaire.

Thèse Marion Cuesta Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

L’ADN subit en permanence des agressions. Certaines sont d’origine physique, d’autres sont d’origine chimique. Il existe naturellement des systèmes de protection des génomescontre les agents susceptibles de provoquer des altérations. Ce sont les enzymes de réparation par exemple. La redondance du code génétique est également une protection. La modification d’un nucléotide dans un triplet peut donner un nouveau triplet qui code toujours pour le même acide aminé. Des réparations de l’ADN sont également effectuées en dehors de la réplication.

Ces systèmes de protection de l’ADN ont permis, au cours du temps, d’assurer une relative constance de l’information génétique. Mais celle-ci n’est évidemment pas figée et la variation constitue un moteur d’évolution des espèces.

En effet, l’environnement aussi bien extra qu’intracellulaire ainsi que la réplication sont source de nombreuses mutations qui modifient l’information génétique contenue dans l’ADN. Ces mutations peuvent aussi bien se produire dans les cellules somatiques que germinales. Dans le cas des mutations intervenant dans les cellules germinales, ces dernières peuvent être transmises à la descendance.

.Les différents types de mutations

Toutes les altérations, qui surviennent principalement entre les mitoses, entraînent quatre types de modifications : des substitutions de bases, des délétions ou des insertions de petites tailles, des macrolésions. Les mutations ponctuelles sont considérées comme les causes les plus fréquentes de maladies génétiques (Kaplan et al. 1996).

Les substitutions correspondent habituellement aux remplacements d’une base par une autre : d’une purique (A et G) par une autre ou d’une pyrimidique (C et T) par une autre (transitions), d’une purique par une pyrimidique et inversement (transversions). Ceci peut se produire par dépurination spontanée, transition tautomérique ou encore désamination spontanée (Kaplan et al. 1996).

Les délétions ou insertions de petites tailles sont généralement des accidents de réplication se produisant souvent au niveau de séquences courtes répétées. Les molécules d’ADN filles contiennent alors un nombre de répétitions différent de la molécule mère.

Les macrolésions sont représentées par des duplications, des inversions ou de grandes délétions. Elles surviennent principalement à la méiose ou entre les mitoses.

Certaines mutations sont dues à la transposition d’éléments mobiles. Ce sont des
éléments répétitifs qui se sont propagés dans le génome en fabriquant des copies d’eux-mêmes. Ces transposons peuvent être issus de rétrovirus. Ils peuvent s’intégrer dans une séquence codante. On obtient alors une protéine aberrante ou tronquée (présence d’un codon stop dans le transposon). Ils peuvent également s’intégrer en amont d’une séquence codante et initier sa transcription. Une fois insérés, ils peuvent aussi être excisés : de façon fidèle et on retourne à la forme sauvage ou en laissant une partie de la séquence qui leur est propre ou encore en emportant une partie de la séquence de l’hôte.

La transcription et la traduction de l’ADN aboutissent à la formation de protéines. Par conséquent, des mutations survenant au niveau de l’ADN peuvent avoir des conséquences sur les protéines.

On peut trouver des mutations perte de fonction où l’on rencontre une perte d’activité
de la protéine codée par l’allèle muté. Mais attention, les mutations responsables de la déficience d’une protéine ne sont pas nécessairement localisées à l’intérieur du gène qui code pour elle. Par exemple dans des maladies dues à un déficit en enzymes lysosomiales, la mutation ne se situe pas forcément dans le gène responsable de la synthèse de ces enzymes, mais par exemple dans le gène codant pour l’adressage des enzymes aux lysosomes.

Ces mutations perte de fonction sont souvent des mutations récessives. Par exemple, les maladies métaboliques apparaissent généralement lorsque l’activité d’une enzyme est quasi absente, c'est-à-dire quand les enzymes codées par les deux allèles mutés ne sont pas fonctionnelles ou absentes.

Les mutations gain de fonction génèrent des phénotypes dominants. Cependant, les gains de fonctions réels sont rares. On les observe parfois dans les cancers. En général, il s’agit plutôt d’une expression de l’allèle au mauvais moment du développement ectopique ou à un niveau inapproprié.

Les maladies génétiques félines décrites jusqu’à présent peuvent donc être dues à une grande variété de mutations, de la simple substitution à la grande délétion.


Thése Marion Cuesta Ecole Vétérinaire 2008

De nouveaux outils de diagnostic des maladies génétiques sont maintenant disponibles pour plusieurs maladies génétiques félines: ce sont des outils de génétique moléculaire appelés tests ADN. Ces tests ont été mis au point grâce aux avancées accomplies dans l’étude du génome du chat. Tout d'abord, sont présentées les différentes méthodologies permettant l’identification de gènes. Ensuite sont expliqués les outils de base qui servent de support à ces méthodologies que sont les marqueurs et les différentes cartes génétiques.










Informations tirées de la thèse de Marion Cuesta école vétérinaire Maisons Alfort 2008

Approche générale du séquençage

Le séquençage est une technique qui permet de déterminer la succession des nucléotides sur l’ADN. Il permet de connaître la séquence exacte d’un gène et donc d’identifier secondairement la mutation siégeant dans ce gène et responsable de la maladie étudiée. C’est également la seule méthode utilisable pour identifier des mutations différentes, dans un même gène, et responsables de la même maladie dans des races différentes.

La première tentative de séquençage à grande échelle effectuée sur un génome complexe de mammifère a été réalisée sur le génome humain. Elle a débuté à la fin des années 80. L’objectif de cette étude était le séquençage des 3 milliards de paires de bases du génome humain. Pendant les années 90, des méthodes de séquençage haut débit ont été développées et les logiciels informatiques pour traiter les données ont été améliorés. Cet objectif de séquençage complet du génome humain a été atteint en avril 2003
(http://www.nih.gov/about/almanac/organization/NHGRI.htm).

Le séquençage a également été l’un des objectifs, après la cartographie, des recherches entreprises sur le génome canin. Le génome du chien a été séquencé avec une couverture de 7,5 équivalents génome et publié en décembre 2005 (Lindblad-Toh et al. 2005).

La mise en place du projet de séquençage du génome félin s’est faite pour de nombreuses raisons :

- 278 maladies ou caractères d’intérêt génétiques félins ont été dentifiés jusqu’à présentdont 133 sont potentiellement des modèles pour les maladies humaines ; d’où une opportunité pour la médecine comparative, l’étude de la physiopathologie et des essais de traitements en laboratoire (http://omia.angis.org.au/).

- Le chat est aussi un modèle pour de nombreuses maladies infectieuses tel le FIV
(modèle félin du HIV humain) (Willet et al. 1997) ou le FeLV (leucose féline) (Hardy
1993).

- Il existe une grande conservation chromosomique entre le chat et l’homme mais aussi entre le chat et les autres espèces de félidés sauvages. L’étude du chat peut donc servir pour la génétique comparative avec d’autres espèces.

- Le Chat s’élève facilement et l’on dispose de nombreux pedigrees.

En définitive, en plus d’un bénéfice pour l’étude des maladies génétiques félines, le
séquençage du génome du chat domestique pourra être utilisé pour la génétique comparative et servir à la compréhension de mécanismes biologiques dépassant le cadre de l’espèce féline.

Etat actuel (2008) du séquençage du génome félin

Un projet de séquençage et d’annotation (nommer les gèneset si possible donner leurs fonctions) du génome (1,9 équivalent-génome) a abouti tout récemment, grâce à la collaboration de plusieurs instituts et universités (Pontius et al. 2007). Même si la couverture (1,9x) est loin d’égaler celle du Chien (7,5x), l’aboutissement de ce projet est déjà un grand pas en avant dans le monde de la génétique féline.

Pour comprendre cela, intéressons nous à la méthode qui a été employée, le séquençage aléatoire global ou Whole Genome Shotgun (WGS). Cette méthode consiste à fragmenter le génome en entier afin d’obtenir des morceaux de petite taille, à déterminer la séquence de chaque fragment, à repérer les séquences qui se chevauchent partiellement, afin de réaligner la séquence complète (Bannasch et al. 2006). On assemble alors les séquences se chevauchant, appelées contigs.

Cette méthode implique donc que les bases soient séquencées plusieurs fois. Plus les bases sont séquencées un grand nombre de fois, plus l’assemblage sera précis, continu et complet. Par exemple, le séquençage du génome de l’homme et de la souris a été réalisé avec une précision élevée, c'est-à-dire en moyenne 7,5 fois, ce qui correspond à une couverture de 7,5 équivalents génome. On estime qu’avec cette couverture, environ 99% du génome est séquencé avec une précision supérieure à 99,99%.

Le coût d’un WGS est très élevé (50 millions de dollars US pour un génome de mammifère tel que la souris ou l’homme, pour une couverture de 5 équivalents génome) (O’Brien et al.2002). L’espèce choisie doit donc avoir un grand intérêt biologique, en particulier pour la médecine humaine.

Afin de diminuer le coût, tout en obtenant des informations suffisantes, on peut associer un séquençage avec une couverture faible, (1,5 équivalents représente tout de même 60 à 80% du génome) à une carte d’hybrides d’irradiation, pour optimiser le séquençage (Hitte et al. 2005). Cette méthode s’inscrit dans un projet de séquençage de nombreux génomes de mammifères avec une couverture de deux équivalents (http://www.genome.gov/12514461).

Enfin, les séquençages déjà réalisés avec une couverture élevée, comme celui de l’homme et de la souris, peuvent apporter des informations complémentaires.
Ainsi le généticien dispose désormais d’un séquençage du génome félin, très utile, même s’il a été réalisé avec une faible couverture.

Le développement rapide d’outils de génétique moléculaire, la création de premières cartes du génome félin et la mise à disposition dans les bases de données de la séquence totale, facilitent désormais la recherche de gènes impliqués dans les maladies génétiques félines. Les deux méthodes utilisées actuellement sont le clonage positionnel et l’approche gène candidat.



[/b]Marion Cuesta Thèse vétérinaire Maisons Alfort 2008

l'Identification du gène morbide (-> responsable de la maladie)

- Le clonage positionnel : Il s’agit d’une méthode qui utilise les techniques de cartographie et de séquençage, pour identifier un gène dont la mutation est responsable d’une maladie. C’est un travail de focalisation progressive qui, grâce aux cartes du génome, permet d’identifier et de réduire progressivement un intervalle contenant le gène muté. Une fois une telle région définie, on recherche les gènes qui y sont localisés et parmi ceux-ci, lequel est responsable de la maladie. Le clonage positionnel procède par plusieurs étapes (Kaplan et al. 1996) (pour le détail voir le document source -page 38- cité en bas à gauche).

La seconde méthode est l’approche gène candidat où l’on émet l’hypothèse que tel ou tel gène est défectueux et qui consiste à infirmer ou à confirmer cette hypothèse.

- L’approche gène candidat : On émet l’hypothèse qu’un certain gène peut être responsable de la maladie et on le vérifie. Un gène peut être :

- un candidat positionnel : il est candidat à cause de sa position sur le génome qui est la même que chez d’autres espèces (l’Homme par exemple), dont la maladie a été cartographiée à cet endroit.

- Un candidat métabolique : on se fonde sur une hypothèse physiopathologique. On soupçonne fortement qu’une protéine ou une catégorie de protéines puissent être vraisemblablement impliquées dans le déterminisme de la maladie. On peut prendre l’exemple de certaines rétinites pigmentaires de l’homme, où l’on a découvert le gène mis en cause après avoir suspecté à priori une protéine très spécifique de la rétine, la rhodopsine.

Ces deux techniques ne sont pas deux techniques opposées. Elles font toutes les deux parties de la génétique dites «inverse» c'est-à-dire que l’on identifie directement le gène impliqué dans la maladie héréditaire, dont la protéine défectueuse est inconnue. En cela l’approche gène candidat en fait bien partie car elle passe par le gène avant la protéine. [...] Lors du clonage positionnel, une fois que la région impliquée est identifiée, la méthode utilisée pour rechercher le gène morbide est l’approche gène candidat dans la région, en fonction de sa position ou de sa fonction supposée. (voir le détail sur le document source -page39- cité en bas en gauche).


Marion Cuesta Thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort)

A chaque maladie génétique féline son gène, sa mutation et donc son test génétique. Il est donc très difficile de dégager des généralités sur les tests génétiques ou test ADN. Cependant, il existe deux grandes catégories de tests, dont les résultats ne seront pas interprétés de la même façon.

- Les différents types de tests génétiques : L’utilisation de tests en génétique nécessite d’avoir à disposition l’ADN de l’individu étudié. Ceci peut être réalisé en effectuant une prise de sang. Le sang présente en effet des cellules mononuclées, les globules blancs, à partir desquels on peut extraire de l’ADN. Une autre méthode de prélèvement est l’écouvillonnage de la paroi buccale, pour récupérer quelques cellules de l’épithélium de la paroi. L’ADN est alors extrait du noyau des cellules par un procédé enzymatique et chimique (André et al. 2000).

- Les tests directs : Les tests sont dits directs lorsque le gène et la mutation sont identifiés. Ils sont donc fondés sur la connaissance de la séquence du gène ainsi que sa localisation sur le chromosome. Une fois que l’anomalie génétique a été identifiée, on met au point un test appelé béta-test. Il permet de caractériser avec fiabilité la forme normale et la forme défectueuse du gène. L’étape suivante a pour but de valider la capacité à détecter la maladie (précision) avec le béta-test et la confiance qu’on peut accorder à ce béta-test (fiabilité) d’un point de vue statistique, dans une population d’animaux, au sein de la race ou des races touchées. La dernière étape est la commercialisation du test qui a réussi l’étape de validation. Il est garanti précis et fiable. Il continue cependant à être suivi par une confrontation régulière des résultats du diagnostic clinique avec les résultats de l’ADN. Ceci permet éventuellement d’affiner la précision et la fiabilité du test (http://www.antagene.com/redir.html?/chat/recherche.html)

- Les tests indirects : Ils sont fondés sur l’identification de l’allèle d’un marqueur génétique, lié à l’allèle défectueux du gène recherché mais pas encore isolé (déséquilibre de liaison entre ces deux allèles qui auront une forte tendance à être hérités ensemble au cours des générations). Le gène responsable n’est pas identifié, il a seulement été localisé à un locus, sur un chromosome donné. Les tests sont donc fondés sur la notion de liaison génétique, en d’autres termes la
distance qui sépare le marqueur du gène. Plus les marqueurs utilisés sont proches, plus le test est fiable, et inversement (André et al. 2000).

On considère que le minimum de liaison, pour un test indirect, est de 5 cM, ce qui signifie qu’il y a 5% de risques que le résultat soit faux, ou 95% qu’il soit bon. La détection des allèles marqueurs se fait par PCR, suivie d’une migration sur gel ou d’un séquençage. Test anciennement utilisés pour la PKD.

Les tests indirects restent moins puissants que les tests directs, ils représentent tout de même un outil très utile pour les éleveurs qui peuvent avoir connaissance du statut de leurs chats reproducteurs, avec un certains risques d’erreur, avant même que la mutation et le gène responsables de la maladie n’aient été identifiés.

- Rôles des tests

Les tests génétiques permettent de déterminer le statut génétique d’un animal, pour une maladie donnée, quel que soit son âge. Un animal peut être :

- sain (n’a aucun allèle muté du gène),
- porteur asymptomatique (porte un allèle muté qui ne s’exprime pas)
- ou malade (porte au moins un allèle muté du gène et exprime la maladie).

Pour les maladies à pénétrance complète, le statut génétique du chat renseigne sur ses risques de développer les signes cliniques de la maladie. L’âge d’apparition des maladies génétiques est très variable aussi, lors de la réalisation du test, l’animal peut ne pas avoir déclenché de signes cliniques. La connaissance du statut génétique des animaux peut être intéressante pour l’éleveur, lorsqu’il effectue le choix de ses croisements. Il devient donc possible de diminuer la prévalence des allèles morbides dans la population de l’élevage (André et al. 2000).

Les tests génétiques peuvent également avoir un rôle de dépistage pour les maladies à pénétrance complète. Ils peuvent en effet être utilisés chez des chatons pour mettre en évidence la présence ou non de l’allèle muté, avant la déclaration de la maladie. Le chaton sera alors surveillé cliniquement de façon régulière, de façon à prévenir l’apparition des symptômes et mettre en place un traitement adapté.

Les tests génétiques peuvent également avoir un rôle de diagnostic. Un animal malade présenté en consultation subit un examen clinique. Une des manières de confirmer ou d’infirmer certaines hypothèses diagnostiques est le test génétique.

Un test génétique permet de définir le statut d’un animal pour une mutation précise, dans un gène donné, pour une seule maladie. Il répond donc à une question très précise. Pour une maladie donnée, le test ne permet de mettre en évidence que le variant défectueux connu du gène, dans une ou plusieurs races bien précises.

D’autres formes de la même maladie peuvent exister dans ces races ou dans d’autres, et être dues à d’autres gènes défectueux. Un test génétique ne détecte pas non plus les autres maladies touchant le même organe et dont l’animal pourrait être atteint ou porteur sain.

Enfin, les tests génétiques ne s’appliquent pas aux maladies acquises.

Ces précautions méthodologiques prises, les tests génétiques sont des outils formidables pour éviter la production d’individus atteints et porteurs sains à l’échelle de l’élevage et limiter la fréquence des mutations délétères dans les populations félines, à l’échelle de la race.

Le choix du test ADN se fait en fonction de la race et de l’affection. En effet, il existe souvent une mutation par race, pour une même maladie. Prenons l’exemple de la gangliosidose de type 2 (GM2, maladie lysosomiale). Elle existe chez le Korat et le chat Domestic Shorthair, la mutation est différente dans les deux races. Par ailleurs, chez le Korat, il existe une autre gangliosidose, de type 1 (appelée GM1), due à une mutation différente de celle de la GM2, mais cliniquement difficile à distinguer. Tout ceci doit être pris en compte lors du choix du test ADN.


Marion Cuest Thèse Ecole vétérinaire Maisons Alfort 2008

Tout d’abord que le résultat d’un test est confidentiel, il doit être transmis au
propriétaire et à lui seul. Selon le type de test (direct ou indirect), le résultat peut être plus ou moins fiable. Cela doit être expliqué au propriétaire...

- Test positif et animal atteint

L’impact d’un test positif (animal atteint) varie beaucoup d’une maladie à l’autre : lors de PKD par exemple : la maladie est de pénétrance complète et incurable. Un chat positif développera toujours des kystes dans les reins et aura très fréquemment une spérance de vie réduite.

- D’autres maladies, comme certaines formes d’hémophilie, peuvent être gérées au quotidienien évitant tout traumatisme ou tout acte chirurgical non indispensable.

- Dans le cas des maladies autosomiques dominantes à pénétrance incomplète, un résultat positif (chat hétérozygote donc normalement atteint) ne veut pas forcément dire que le chat développera les symptômes de la maladie. Il reste cependant un individu à risque qu’il est nécessaire de suivre cliniquement avec beaucoup d’attention et régulièrement. Le propriétaire doit être mis au courant des suites possibles de la maladie chez son animal et un suivi vétérinaire régulier peut être nécessaire. Il est nécessaire d’écarter l’animal de la reproduction, la stérilisation est fortement recommandée.

- Animal porteur sain

Le chat est soit hétérozygote (maladie autosomique récessive), soit il s’agit d’une
femelle conductrice (maladie récessive liée à l’X). Le chat ne développera pas les symptômes de la maladie pour laquelle il a été testé mais il peut la transmettre à ses descendants. Dans le cas d’un animal de compagnie isolé, il est recommandé de le stériliser, pour éviter toute propagation de l’allèle délétère aux générations futures.

- Animal négatif

L’animal est homozygote pour l’allèle sauvage quel que soit le mode de transmission:
il ne développera pas la maladie pour laquelle il a été testé et il ne la transmettra pas à ses descendants.

Elevage et maladie génétique connue

- Examen clinique et choix du test génétique : Le vétérinaire doit examiner chaque animal de l’élevage. Tout comme pour un animal isolé, il doit choisir le test ADN approprié à la race et à l’affection. On peut se fonder sur un test phénotypique (présence ou non d’un caractère phénotypique associé à la maladie) si aucun test ADN n’est disponible.

Résultat et conseils : Les conseils à donner à l’éleveur doivent s’inscrire dans le cadre d’une conduite d’élevage raisonnée afin de préserver le potentiel et la diversité génétiques de la race. Les recommandations de stérilisation ne sont pas aussi catégoriques que lorsque l’on s’intéresse à un animal isolé.

1 - Maladie autosomique récessive : Il faut tester systématiquement les animaux mis à la reproduction (test phénotypique
ou génotypique).

Suite à cela il convient :
- des stériliser les atteints ou de les écarter de la reproduction.
- Dans l’absolu, il faudrait écarter les porteurs hétérozygotes de la reproduction, mais selon la taille de la race et la fréquence de l’allèle délétère, ils peuvent être conservés. Ce conseil vaut pour d’autres modes de transmission. En effet, si la race a un petit effectif ou si le gène délétère est fréquemment retrouvé, écarter systématiquement de la reproduction les porteurs hétérozygotes reviendrait à écarter trop d’individus et à diminuer de façon trop importante le pool génétique de la race.

Ils peuvent donc être conservés :
o en n’autorisant que les mariages hétérozygote x homozygote sain.
o Puis en testant systématiquement les portées issues de ces mariages : les
hétérozygotes seront stérilisés et les homozygotes sains pourront être conservés
pour la reproduction.

- Maladie autosomique dominante : Il faut tester systématiquement les animaux mis à la reproduction (test phénotypique ou génotypique).

- Dans l’absolu, il faudrait écarter les malades hétérozygotes de la reproduction mais
selon la taille de la race et la fréquence de l’allèle délétère.

Ils peuvent être conservés :
o en n’autorisant que les mariages hétérozygote x homozygote sain.
o Puis en testant systématiquement les portées issues de ces mariages : les
hétérozygotes malades seront stérilisés et les homozygotes sains pourront être
conservés pour la reproduction.

A savoir : Chez le chat, les deux principales maladies autosomiques dominantes étudiées, la cardiomyopathie hypertrophique du Maine Coon et la polykystose rénale du Persan, se retrouvent respectivement chez environ 40% (Barthez et al. 2003) et 30% (www.antagene.com) des chats testés, lors des études sur la fréquence des allèles délétères. Ecarter tous ces chats de la reproduction reviendrait à perdre un patrimoine génétique trop important. Dans les premières étapes du plan de lutte contre ces maladies, les hétérozygotes de grande valeur génétique (conformation, couleur…) seront donc conservés dans les schémas d’accouplements afin de garantir la diversité génétique des races concernées.

- Maladie récessive liée à l’X : L’allèle muté est porté par le chromosome X. La femelle est conductrice (hétérozygote) ou très rarement atteinte (ses deux chromosomes X portent l’allèle muté). Tous les mâles porteurs sont atteints. Il convient de tester systématiquement les animaux mis à la reproduction. Dans l’absolu, il faudrait écarter de la reproduction les mâles malades et les femelles conductrices mais, pour les mêmes raisons que précédemment, ils peuvent être conservés :
o en n’autorisant que les mariages mâle malade x femelle non conductrice.
o Toutes les femelles (hétérozygotes conductrices) seront stérilisées et on ne
conservera que les mâles (tous sains) pour la reproduction.
o Si on accouple une femelle conductrice avec un mâle sain, il faudra tester
systématiquement les portées issues de ce mariage : les mâles malades (50%
des mâles) et les femelles conductrices (50% des femelles) seront stérilisés ; on
ne conservera pour la reproduction que les mâles sains (50% des mâles) et les
femelles non conductrices (50% des femelles).

Elevage et maladie génétique non décrite

Si une maladie génétique est suspectée, il convient d’agir avec méthode pour essayer de confirmer cette hypothèse puis déterminer le mode de transmission le plus probable.

- Collecte des informations : Il faut essayer d’avoir une description la plus détaillée possible du phénotype «malade». On essaiera alors de déterminer les proportions d’animaux atteints et sains, en pratiquant éventuellement des examens complémentaires. Une attention particulière sera portée aux conditions de vie des animaux (espace, alimentation, sorties…), de reproduction (en interne à la chatterie ou avec intervention de reproducteurs extérieurs), au contexte géographique etc.

- Déterminer l’origine environnementale ou génétique de la maladie

Plusieurs questions sont à se poser :
- y’a-t-il eu un événement particulier précédent l’apparition de la maladie ?
- Y’a-t-il eu un changement des conditions d’environnement ?
- Y’a-t-il eu introduction d’un nouveau reproducteur ?
- Quel est le degré de consanguinité de l’élevage ? La consanguinité est l’accouplement entre deux individus apparentés par un ou plusieurs ancêtres. Elle est inévitable et nécessaire au maintien des caractéristiques de la race. Elle n’est pas responsable de l’apparition des mutations engendrant les maladies génétiques.

Cependant, à force de croisements consanguins, le taux d’homozygotie des individus va en croissant. Des maladies récessives, déjà préexistantes, peuvent alors «faire surface». Si aucune cause infectieuse ou environnementale ne peut être identifiée, il convient alors de suspecter une origine génétique à la maladie.

- Déterminer le mode de transmission : Le principe général consiste à comparer les proportions d’animaux atteints et sains, dans les portées, pour chaque type de croisement : sain x sain, atteint x atteint, sain x atteint, pour les quatre types de transmission : autosomique dominant, autosomique récessif, récessif lié à l’X et dominant lié à l’X. En s'appuyant sur la théorie de Mendel, on peut en déduire, si cela est possible, le mode de transmission le plus probable.

d)Plan de lutte : Le plan de lutte vise à éviter l’apparition de malades et à diminuer (jusqu’à annuler, si possible) la fréquence de l’allèle délétère dans la race concernée.

Ses modalités dépendent :
- du mode de transmission.
- Du type de phénotype (visible ou non).
- De l’âge des animaux à l’apparition des symptômes.
- De la disponibilité d’un test phénotypique, de sa facilité de mise en œuvre, de son
innocuité, de sa sensibilité et spécificité, de son prix.
- De la fréquence de l’allèle délétère.
- De la race concernée : taille de l’effectif et contraintes spécifiques d’élevage.
Il ne faut jamais oublier que le plan de lutte doit préserver le potentiel et la diversité génétiques de la race.

Pour information : Les mutations apparaissent de façon spontanée et aléatoire dans l’ADN. De ce fait, un éleveur ne peut être tenu pour responsable de l'apparition d'une maladie génétique dans son élevage (autre que les maladies connues et documentées et pour lesquelles il existe des tests ou des précautions sont recommandées) En revanche, il lui incombe de tout faire pour diminuer la prévalence de la maladie au sein de son élevage et de la race, en adaptant une conduite d’élevage raisonnée et planifiée.

Le vétérinaire apparaît alors comme un interlocuteur privilégié. En collaborant, il sera alors possible de préserver les qualités et la diversité génétique de la race tout en contribuant à sa meilleure santé. Dans la même idée, le vétérinaire au fait des connaissances de la maladie peut profiter du délai entre la pratique du test et son résultat pour communiquer avec le propriétaire de l'animal afin de discuter des différentes options qui se présenteront suivant le résultat du test...



Marion Cuesta thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Une myocardiopathie est une maladie acquise du myocarde excluant les processus inflammatoires ou myocardites ainsi que les altérations myocardiques secondaires à une lésion coronarienne, péricardique, ou valvulaire. Il existe plusieurs formes de myocardiopathies chez le chat et 57,5% d’entre elles sont constituées par les myocardiopathies hypertrophiques (MCH) (Ferasin et al. 2003).

Chez l’homme, la MCH est une des causes les plus importantes de mort brutale chez le jeune adulte. Il s’agit d’une maladie familiale dans 60% des cas. Les MCH sont dues à plusieurs mutations présentes dans les gènes codant pour des protéines sarcomériques (le sarcomère est l'unité de base des myofibrilles des muscles striés). Cependant la physiopathologie des MCH humaines est encore mal connue c'est pourquoi le chat, chez lequel on a découvert des formes familiales de MCH, est un modèle très intéressant aussi bien pour la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de la maladie, que pour de futurs essais thérapeutiques (Meurs et al. 2005).

Cliquez ICI pour lire des informations sur la myocardiopathie hypertrophique . Pour les détails "techniques" se reporter au document source, cité en bas à gauche).

Les signes cliniques / symptômes : La MCH est une maladie du jeune chat adulte. En général, on n’observe pas de signes cliniques avant 6 mois. L’espérance de vie est d’environ 2 ans mais sujette à une très grande variabilité (Rush et al. 2002).

Les symptômes de MCH peuvent être variés, ou inversement, l’affection peut passer inaperçue, avec en général une dégradation brutale de l’état clinique lorsque les mécanismes compensateurs sont dépassés. La plupart des chats restent totalement asymptomatiques jusqu’au développement d’une insuffisance cardiaque congestive suraiguë avec arythmies, œdème pulmonaire, épanchement pleural et parfois thrombose artérielle associée. La MCH peut être découverte fortuitement grâce à l’audition d’un souffle cardiaque systolique apexien gauche et/ou d’un bruit de galop (Ferasin et al. 2003, Amberger et al. 1999). Les arythmies cardiaques sont assez souvent rencontrées. Des bruits pulmonaires augmentés et des crépitements peuvent être entendus en cas d’œdème pulmonaire et des signes de thromboembolie peuvent être présents (paralysie des membres postérieurs lors de thrombose iliaque). Parfois, la léthargie et l’anorexie sont les seuls symptômes observés. Certains chats font des syncopes ou meurent soudainement en l’absence d’autres signes.

Selon la race de chats touchée, la maladie est décrite comme se transmettant sur un mode autosomique dominant à pénétrance complète ou incomplète. Pour Kittleson et collaborateurs, la pénétrance de la maladie, dans leur pedigree, était de 100% et les morts-nés auraient été les homozygotes non viables. Cette forme de myocardiopathie, chez le Maine Coon, a été dénommée HCM1 (Hypertrophic CardioMyopathy type 1), la mutation en cause est caractérisée (elle porte le nom de HCM1 ou HCMA) et il existe un test de dépistage génétique.

Cependant, la composante génétique de la MCH féline ne suffit pas à expliquer les variations observées dans le phénotype : âge d’apparition des symptômes, gravité de l’atteinte myocardique, pronostic vital,…. Ceci suggère que l’expression phénotypique de la mutation est également dépendante de facteurs liés à l’environnement et la pénétrance très probablement incomplète (Amberger et al. 1999). Il est également très probable que la MCH héréditaire féline soit une maladie hétérogène et que plusieurs gènes différents, lorsqu’ils sont mutés, soient responsables de la maladie. La découverte très récente d’une seconde mutation
(appelée HCM2 ou HCMB ) qui serait responsable de MCH chez le Maine Coon, conforte cette hypothèse (www.laboklin.de).

Une forme de MCH vient d’être récemment identifiée chez le chat de race Ragdoll.
Une nouvelle mutation a été mise en évidence, toujours dans le gène MYBPC3, différente de la mutation HCM1 entrainant la maladie chez le Maine Coon (changement d’une unique paire de base CT, cette mutation est parfois appelée HCMC). L’âge d’apparition de la maladie est bien plus précoce que chez le Maine Coon (21 mois dans la dernière étude) (Meurs et al.2007). Les résultats semblent prouver que cette mutation s’est développée, indépendamment de celle rencontrée chez le Maine Coon. Cette donnée reflète l’hétérogénéité génétique de la maladie, également observée chez l’Homme (Richard 2003)

- Pour les moyens de diagnostic et de suivi, se référer au document source, cité en bas à gauche.

TRAITEMENT

Certains chats peuvent vivre des années avec ce handicap, même après une période de décompensation, d’où l’intérêt d’une thérapeutique précoce et bien menée. Le but du traitement est de réduire les risques de décompensation, d’améliorer la fonction diastolique, de traiter l’insuffisance cardiaque congestive et de prévenir des risques de thrombo-embolies. La thérapeutique dépend de l’état clinique de l’animal et du stade de la maladie.

On peut distinguer trois groupes d’animaux : les chats asymptomatiques, les chats présentant une insuffisance cardiaque congestive et les chats ayant eu un accident thrombo-embolique. Un ou plusieurs principes actifs peuvent être prescrits (Fox 1987) :

- traitement à long terme : utilisation d’inhibiteurs calciques pour améliorer la fonction diastolique :

Spoiler:

 

la molécule de choix est Diltiazem (Diltiazem LP ND).

Les inhibiteurs calciques sont la base du traitement oral à long terme car ils favorisent la vasodilatation des vaisseaux coronaires et la relaxation ventriculaire. Les β-bloquants peuvent être utiles pour contrôler certaines tachyarythmies cardiaques et améliorer l’oxygénation du myocarde par leur effet inotrope négatif ou encore réduire une obstruction sous-valvulaire aortique.

Spoiler:

 

On peut utiliser le propranolol ou l’aténolol à la place du Diltiazem

, chez les chats présentant ces troubles. Les β-bloquants sont cependant déconseillés lors d’insuffisance cardiaque congestive.

- Pour traiter l’insuffisance cardiaque congestive, on utilise des diurétiques

Spoiler:

 

comme le furosémide

. Une fois l’œdème pulmonaire contrôlé, les doses sont progressivement diminuées jusqu’à l’obtention d’une dose minimale efficace. La dose et le rythme d’administration dépendent de la réponse du chat au traitement.

Spoiler:

 

La spironolactone (HCS, Aldactone ND)

peut être ajoutée en cas d’œdème pulmonaire persistant ou d’épanchement pleural.

Des inhibiteurs

Spoiler:

 

de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

peuvent aussi être indiqués en cas d’insuffisance cardiaque congestive : en cardiologie humaine, des études ont démontré que ces molécules agissaient sur le myocarde en diminuant son épaississement et en limitant les remaniements. Chez le chat, ces effets sur la masse ventriculaire ne semblent pas évidents (Taillefer et al. 2006, MacDonald et al. 2006). Ils provoquent toutefois une vasodilatation modérée des vaisseaux, permettant une réduction de la post-charge et une amélioration du remplissage ventriculaire.

Spoiler:

 

On utilise l’enalapril (Enacard ND, Prilénal ND) (Rush et al. 1998), le bénazépril dans sa forme appétente (Fortekor ND) ou encore l’imidapril qui présente l’avantage d’être commercialisé sous forme liquide (Prilium ND).

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion seraient aussi intéressants au stade asymptomatique mais peu de données sont disponibles sur le sujet et des études sont en cours à l’heure actuelle.

- La prévention des thrombo-embolies passe par l’administration d’un antiplaquettaire,

Spoiler:

 

l’acide acétyl salicylique (AAS ou aspirine). L’efficacité de l’aspirine n’est pas clairement démontrée puisque de nombreux animaux sont victimes d’accidents thromboemboliques malgré son administration.

Un antiplaquettaire,

Spoiler:

 

le clopidogrel

, est à l’heure actuelle à l’étude

Spoiler:

 

(essai clinique comparatif en cours avec l’aspirine)

(Hogan et al. 2004).

Il est évident que la conduite thérapeutique doit être une synthèse des divers traitements proposés dans la littérature, adaptée grâce à l’expérience et à l’habitude du clinicien. Par ailleurs, ces traitements à long terme ne sont mis en place qu’une fois la crise de décompensation passée, si elle a eu lieu. Auquel cas les mêmes molécules sont utilisées, à des doses adaptées à la crise et en association avec d’autres. On utilisera

Spoiler:

 

le furosémide

à des doses permettant de traiter un œdème pulmonaire aigu si ce dernier est présent (en injection intramusculaire ou intraveineuse). Le placement en cage à oxygène est nécessaire lors de dyspnée restrictive importante (Nelson et Couto 2003).


PS : pour les parties du texte mis en spoiler, il s'agit du nom de médicaments. Il n'y a pas d'indication de posologie ni de fréquence dans le traitement qui relève de la seule compétence de votre vétérinaire référent.


Marion Cuesta Thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

La maladie des reins polykystiques à mode de transmission autosomique dominant
(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease ou ADPKD) est la maladie génétique la plus répandue chez l’Homme (Vanloobbeeck et al. 2000). Une affection semblable est décrite chez le chat. Elle touche 38% des Persans dans le monde, soit 6 % des chats, représentant donc la maladie génétique féline la plus fréquente (Lyons et al. 2004).

Elle touche de même les races apparentées au Persan (Exotic Shorthair, Himalayan, British Shorthair) et exceptionnellement d’autres races ayant reçu du sang Persan comme le Burmilla (Burmese européen de couleur silver tipped, silver shaded, golden tipped et golden shaded), le Maine Coon, et le Domestic Shorthair (source Antagene : www.antagene.com et Petric et al. 2007, Helps et al. 2007,Cannon et al. 2001, Eaton et al. 1997).

En France, les taux rapportés sont similaires aux taux mondiaux : entre 37 et 41,8% des Persans (Barthez et al. 2003, Testault 2003).


Chez le chat, la PKD héréditaire se transmet sur un mode autosomique dominant,
comme chez l’homme. Chez l’homme, des mutations dans le gène PKD1 causent 85% des ADPKD (Biller et al. 1996). Chez le chat, par analogie avec l’Homme, les chercheurs ont choisit plusieurs marqueurs dans la région du gène PKD1 félin, situé sur le chromosome E3. Une analyse de liaison entre ces marqueurs et le phénotype PKD, chez des Persans, a permis de montrer une liaison entre ce phénotype et un marqueur situé à seulement 10 cM du gène PKD1 (Young et al. 2005).

Par la suite, la mutation elle-même a été découverte. C’est le remplacement d’une cytosine par une adénine dans l’exon 29 du gène PKD1 qui crée une mutation stop, ce qui entraîne la perte d’environ 25% de l’extrémité C terminale de la protéine (appelée polycystine-1), (Lyons et al. 2004). La polycystine-1 agirait comme mécanorécepteur de la membrane des cellules épithéliales rénales (et d’autres tissus comme le foie). Elle jouerait également un rôle dans l’activation de la cascade des phénomènes induits par l’EGF (Epidermal Growth Factor). Ainsi, une anomalie de cette protéine induirait une prolifération de l’épithélium tubulaire et entraînerait une gêne à l’écoulement de l’urine (Joly et al. 2006, Sutters 2006).

Pour davantage de détails se reporter au lien source en bas à gauche. D'autres informations sont aussi disponibles ICI.

La palpation abdominale et la radiographie sans préparation permettent souvent mais pas toujours de mettre en évidence une néphromégalie. La méthode de choix reste l’échographie qui permet de préciser la localisation (corticale/médullaire), l’étendue et la distribution (multifocale/diffuse) des lésions. Les kystes peuvent mesurer de 1 à plus de 20 mm de diamètre. Différentes coupes de référence ont été définies pour permettre une comparaison des images entre elles et leur interprétation (coupes sagittales et longitudinales, dorsales ou frontales et transversales).

Les kystes peuvent être détectés dès l’âge de 7 semaines. La sensibilité (nombre de chats positifs à l’échographie sur le nombre de chats positifs à l’histopathologie) est de 75% avant 4 mois et de 91% quand l’échographie est réalisée vers 9 mois. Quant à la spécificité (nombre de chats négatifs à l’échographie sur le nombre de chats négatifs à l’histopathologie) est de 100% qu’elle soit réalisée à 4 ou 9 mois (Vanloobbeeck et al. 2000, Hugnet 2007).

L’échographie permet donc de visualiser les kystes rénaux une fois qu’ils sont formés
dans le parenchyme. Occasionnellement, des kystes peuvent être trouvés dans le foie et le pancréas (Barthez et al. 2003, Testault 2003).

Conseil génétique : Pour toutes les races présentant une fréquence de PKD inférieure à 10%, il est impératif d’exclure de la reproduction les animaux atteints, car la maladie est dominante.

En revanche, chez le Persan et l’Exotic Shorthair, pour lesquels la maladie est très fréquente, il convient d’être vigilant. Une sélection trop rapide et trop intensive pourrait avoir de graves conséquences se traduisant par :

- la perte de certains caractères améliorateurs de la race.

- La perte d’une diversité génétique indispensable à l’adaptation à long terme de toute population animale.

- Un risque d’augmenter la consanguinité conduisant inévitablement à l’émergence de nouvelles maladies génétiques.

Par conséquent, il est capital de prendre en considération tous les critères dont dispose l’éleveur et de ne pas exclure systématiquement de la reproduction tous les chats atteints de PKD.

Un chat porteur de la mutation PKD1 pourra être marié à un chat indemne de PKD (testé génétiquement homozygote sain). [color=darkred]Les chatons seront tous testés génétiquement et seuls les chats indemnes de PKD (homozygotes sains) seront conservés pour la reproduction.

[b]Un programme de lutte contre la maladie, établi à l’échelle de la race, devrait permettre, en plusieurs générations, de faire baisser la prévalence de la mutation PKD1 tout en conservant la diversité génétique du Persan. C'est un travail de longue haleine auquel se livrent les éleveurs sérieux...

Marion Cuesta thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Les maladies de stockage lysosomiales représentent un domaine important de la pathologie héréditaire féline par le nombre de maladies appartenant à ce groupe. Elles restent cependant, par leur fréquence, des maladies héréditaires rares.

Le [b]lysosome est un compartiment intracellulaire, lieu de dégradation par de nombreuses enzymes, de macromolécules. Ce compartiment protège le reste de la cellule de l’agression par ces enzymes. Le déficit d’une ou plusieurs enzymes du catabolisme lysosomial entraîne l’accumulation du substrat de l’enzyme dans le lysosome. D’autres maladies lysosomiales plus complexes peuvent être causées par la déficience d’un [b]cofacteur [/b]de l’enzyme ou d’une protéine nécessaire à la synthèse ou à l’adressage des enzymes dans les lysosomes. [/b]

On a décrit plus de quarante maladies lysosomiales, réparties en sous groupes suivant le type d’enzyme touchée. La quasi-totalité de ces maladies se transmet sur un mode autosomique récessif. Elles touchent les chats de race mais aussi le domestic shorthair.

Des recherches très intenses se font en médecine humaine. Les études menées chez le chien et le chat servent à la mise en place de thérapies développées selon plusieurs directions :

- la transplantation de moelle osseuse,
- le remplacement de l’enzyme déficiente,
- la thérapie génique (correction du défaut génétique) et
- la diminution de la production du substrat de l’enzyme (Beck 2007).

Chez le chat, la fréquence de ces maladies est sous estimée car elles sont rares et provoquent des désordres importants qui amènent souvent à l’euthanasie de l’animal et parce que les centres vétérinaires pratiquant les examens nécessaires à leur caractérisation fine sont rares.

Quelques caractéristiques communes peuvent cependant permettre au praticien d’orienter son diagnostic vers l’une de ces maladies.

Ces maladies touchent aussi bien les mâles que les femelles. L’âge d’apparition est variable. Si l’on suspecte plus facilement une maladie héréditaire chez un jeune, il convient de ne pas l’exclure chez l’adulte. La vitesse de détérioration est variable mais souvent assez lente.

Les signes cliniques sont le reflet de l’abondance du substrat de l’enzyme dans
certains tissus, l’accumulation du substrat conduisant directement ou indirectement à un dysfonctionnement cellulaire. Cependant, le lien entre le stockage et les signes cliniques n’est pas toujours bien compris, en particulier pour le tissu nerveux où l’accumulation du substrat peut conduire à des conséquences directes ou au contraire très éloignées sur le fonctionnement cellulaire.

De façon générale, les chats atteints peuvent présenter les symptômes suivants :

- atteinte neurologique, neuroviscérale et/ou neuromusculaire. Les symptômes sont très divers mais souvent d’origine cérébelleuse (atteinte du cervelet) et/ou vestibulo-cérébelleuse (tremblements, ataxie, dissymétrie, nystagmus) en début d’évolution puis conduisent généralement à des parésies et/ou paralysies.

- Atteinte ophtalmologique : opacification progressive de la cornée voir cataracte.

- Anomalies du squelette et du tissu conjonctif : -----> surtout lors de mucopolysaccharidose :

- déformations de la face,
- de la colonne vertébrale,
- taille réduite voir nanisme.

Plusieurs examens complémentaires peuvent aider au diagnostic. [b]La biochimie et l’hématologie de routine apportent souvent peu d’informations.[/b] Sur un frottis sanguin, il est possible d’observer des vacuoles contenant du matériel de stockage dans certaines cellules comme les leucocytes.

La présence de ces vacuoles est inconstante et commune à de nombreuses maladies de stockage et ne permet pas un diagnostic précis.


Marion Cuesta Thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

buongiorno, je n'avais pas encore lu cet article, je dois le lire trés intéressant peut être que je vais trouver quelque chose concernant mes chats? J'ai besoin d'une semaine au moins pour bien comprendre.. eheh
un saluto

Les maladies de stockage lysosomiales représentent un domaine important de la pathologie héréditaire féline par le nombre de maladies appartenant à ce groupe. Elles restent cependant, par leur fréquence, des maladies héréditaires rares.

Rappelons que le lysosome est un compartiment intracellulaire, lieu de dégradation par de nombreuses enzymes, de macromolécules. Ce compartiment protège le reste de la cellule de l’agression par ces enzymes.

Le déficit d’une ou plusieurs enzymes du catabolisme lysosomial entraîne l’accumulation du substrat de l’enzyme dans le lysosome. D’autres maladies lysosomiales plus complexes peuvent être causées par la déficience d’un cofacteur de l’enzyme ou d’une protéine nécessaire à la synthèse ou à l’adressage des enzymes dans les lysosomes.

On a décrit plus de quarante maladies lysosomiales, réparties en sous groupes suivant le type d’enzyme touchée. La quasi-totalité de ces maladies se transmet sur un mode autosomique récessif. Elles touchent les chats de race mais aussi le Domestic Shorthair.

Des recherches très intenses se font en médecine humaine. Les études menées chez le Chien et le Chat servent à la mise en place de thérapies développées selon plusieurs directions : la transplantation de moelle osseuse, le remplacement de l’enzyme déficiente, la thérapie génique (correction du défaut génétique) et la diminution de la production du substrat de l’enzyme (Beck 2007).

Chez le Chat, la fréquence de ces maladies est sous-estimée car elles sont rares et provoquent des désordres importants qui amènent souvent à l’euthanasie de l’animal et parce que les centres vétérinaires pratiquant les examens nécessaires à leur caractérisation fine sont rares. Quelques caractéristiques communes peuvent cependant permettre au praticien d’orienter son diagnostic vers l’une de ces maladies.

Ces maladies touchent aussi bien les mâles que les femelles. L’âge d’apparition est
variable. Si l’on suspecte plus facilement une maladie héréditaire chez un jeune, il convient de ne pas l’exclure chez l’adulte. La vitesse de détérioration est variable mais souvent assez lente.

Les signes cliniques sont le reflet de l’abondance du substrat de l’enzyme dans certains tissus, l’accumulation du substrat conduisant directement ou indirectement à un dysfonctionnement cellulaire. Cependant, le lien entre le stockage et les signes cliniques n’est pas toujours bien compris, en particulier pour le tissu nerveux où l’accumulation du substrat peut conduire à des conséquences directes ou au contraire très éloignées sur le fonctionnement cellulaire.

De façon générale, les chats atteints peuvent présenter les symptômes suivants :

- Atteinte neurologique, neuroviscérale et/ou neuromusculaire. Les symptômes sont très divers mais souvent d’origine cérébelleuse et/ou vestibulo-cérébelleuse (tremblements, ataxie, dissymétrie, nystagmus) en début d’évolution puis conduisent généralement à des parésies et/ou paralysies.

- Atteinte ophtalmologique : opacification progressive de la cornée voire cataracte.

- Anomalies du squelette et du tissu conjonctif : surtout lors de mucopolysaccharidose : déformations de la face, de la colonne vertébrale, taille réduite voir nanisme.

Plusieurs examens complémentaires peuvent aider au diagnostic.

- La biochimie et l’hématologie de routine apportent souvent peu d’informations.

- Sur un frottis sanguin, il est possible d’observer des vacuoles contenant du matériel de stockage dans certaines cellules comme les leucocytes. La présence de ces vacuoles est inconstante et commune à de nombreuses maladies de stockage et ne permet pas un diagnostic précis.

- L’examen radiographique sans préparation peut permettre de mettre en évidence des lésions et/ou anomalies (déformations, fusions…) osseuses.

- La ponction de liquide céphalorachidien (LCR) permet parfois de mettre en évidence
la présence de lymphocytes ou de macrophages contenant de grandes quantités de matériel de stockage (en particulier pour la leucodystrophie à cellules globoïdes).

. Si les signes neurologiques prédominent, l’analyse histologique du tissu nerveux n’est généralement pas nécessaire à l’établissement du diagnostic, en première intention.

. Si le frottis sanguin n’a rien révélé d’anormal, une biopsie de rate, de nœud lymphatique voire de foie pourra être très utile. En effet, la présence de vacuoles de stockage est souvent retrouvée dans ces tissus et permet de poser le diagnostic de maladie lysosomiale sans avoir recours à la biopsie de tissu nerveux.
L’analyse de la composition du matériel de stockage permettra peut-être alors de préciser le diagnostic.

- Il est également possible d’analyser les urines pour y détecter la présence de macromolécules. Cependant cet examen nécessite de disposer d’un laboratoire utilisant la technique de chromatographie en couche mince. Si tel est le cas, le laboratoire pourra préciser la nature de la/les macromolécule(s) présente(s) dans les urines.

Pour confirmer le diagnostic, on peut effectuer une analyse de l’activité de différentes
enzymes lysosomiales. La race de l’animal, le tableau clinique et les examens complémentaires effectués peuvent orienter vers le choix des enzymes à tester.

Le prélèvement nécessaire à cette analyse peut être :

- du sang périphérique (leucocytes)
- une biopsie de foie ou de rein
- des fibroblastes du patient mis en culture.

Comme le degré de conservation des structures enzymatiques lysosomiales est grand entre l’Homme et le Chat, il est souvent possible d’utiliser les substrats chimiques développés pour la médecine humaine afin de tester l’activité des différentes enzymes lysosomiales félines.

Enfin, les tests génétiques restent des outils de choix pour confirmer le diagnostic.
Des tests ADN sont disponibles pour certaines maladies, mais ce n'est pas le cas de toutes... (VOIR ).

En dernier lieu, l’analyse histologique post-mortem des différents tissus peut
permettre l’identification formelle de la maladie et conduire à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques.


Marion Cuesta thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Les gangliosidoses font parties des maladies de stockage lysosomiales. Les gangliosides sont des glycolipides présents dans les tissus du système nerveux central. On distingue plusieurs gangliosidoses en fonction du ganglioside qui s'accumule dans l'organisme et de la ou les enzymes déficientes




Les gangliosidoses GM2 sont un groupe de maladies neurodégénératives dues à
l'accumulation du ganglioside GM2 principalement, suite à un déficit d'activité de l’enzyme β-hexosaminidase. Cette enzyme possède trois isoformes dont deux impliqués dans des maladies de stockage :

- HexA hétérodimère composé d'une sous-unité α et d’une sous-unité β

- et HexB homodimère composé de deux sous-unités β (Kanae et al. 2007).

HexA et HexB sont actives sur de nombreux substrats glycolipidiques ou oligosaccharidiques mais seule HexA est capable de métaboliser le ganglioside GM2. Par ailleurs, HexA, pour interagir avec le GM2, nécessite l'intervention d'une protéine d'activation, appelée cofacteur d'activation. Les gènes codant pour la sous unité α, β et le cofacteur sont respectivement appelés HEXA, HEXB et GM2A (Kanae et al. 2007).

Ainsi, chez l'Homme, on distingue trois types de gangliosidoses GM2 (Chavany et al. 1998) :

- la maladie de Tay-Sachs (variant B) : des mutations de HEXA entraînent un déficit en sous unités α actives et donc une déficience de l’enzyme HexA. L’enzyme HexB reste normale ou augmentée.

- La maladie de Sandhoff (variant 0) : des mutations de HEXB entraînent un déficit en sous unités β actives et donc un déficit en enzymes HexA et HexB.

- Une déficience en protéine cofacteur, plus rare : une mutation dans le gène GM2A conduit à la production de quantités d’enzymes HexA et HexB normales voire augmentées, mais l’enzyme HexA ne peut plus interagir avec le ganglioside GM2.

Chez le Chat, le Korat (Neuwelt et al. 1985) et le chat de maison [Domestic Shorthair
(Cork et al. 1977), Chat Domestique Japonais (Yamato et al. 2004)] sont atteints par une gangliosidose semblable à la maladie de Sandhoff. Les premières descriptions de l’affection, en tant que maladie héréditaire, datent des années 70 (Cork et al. 1977). Depuis, plusieurs cas ont été documentés et l’analyse moléculaire de la maladie a été effectuée.

- Une délétion d'une cytosine (position 39 la région codante) du gène HEXB a été découverte chez les Korat malades. La mutation entraîne un décalage du cadre de lecture et l’apparition d’un codon stop prématuré conduisant à la synthèse d’une protéine β tronquée (Muldoon et al. 2004).

- Une inversion de 25 paires de bases dans le gène HEXB entrainant la substitution de trois acides aminés à l'extrémité C-terminale et un arrêt prématurée de la synthèse de la protéine, a été découverte chez des Domestic Shorthair atteints de gangliosidose GM2 en 2004 (Martin et al. 2004).

- Une forme de gangliosidose GM2 a également été découverte dans une famille de Chat Domestique Japonais (Yamato et al. 2004). La mutation causale a été identifiée tout récemment. Il s’agit d’une substitution d’une base transformant un codon codant pour une arginine en un codon stop. Il en résulte la production d’une protéine tronquée (Kanae et al.2007).

Cliniquement, on observe :des détériorations de la motricité, une ataxie avec hypermétrie et des tremblements, apparaissent vers l’âge de 4-10 semaines, évoluant vers une paralysie progressive. Des mouvements spastiques et/ou myocloniques, une perte d’acuité visuelle et une dysphagie ont également été observés. Chez les Korat, on a noté, de plus, une hépatomégalie. Les chatons atteints survivent rarement au-delà de 10 mois (Cork et al. 1977, Neuwelt et al. 1985, Yamato et al. 2004).

Le diagnostic a été établi grâce à l’observation :

- d’une accumulation de ganglioside GM2 dans le LCR et le cerveau,
- d’une distension des lysosomes et d’une vacuolisation des neurones du système
nerveux central, des macrophages, des lymphocytes (sur frottis sanguin ou étalement
de moelle) ; et des hépatocytes chez le Korat,
- d'une diminution des activités des enzymes HexA et HexB évaluées dans les
lymphocytes.

Traitement

Il n'existe actuellement pas de traitement de la gangliosidose GM2 féline, mais
différents essais thérapeutiques sont envisagés chez le Chat, qui par ses similarités avec l'Homme, pour cette maladie, peut servir de modèle (Chavany et al. 1998).

Des essais de thérapie génique sont en revanche en cours, mais chez la souris. Des
souris atteintes de gangliosidose GM2 ont reçu des injections intracérébrales de virus
recombinés portant les gènes codant pour les sous unités α et β de la β-hexosaminidase et ont survécu plus d’un an avec des fonctions motrices restaurées et une très faible accumulation de gangliosides dans le SNC (Cachon-Gonzales et al. 2006). L’espoir est grand de voir un jour ces traitements appliqués à l’Homme.

Enfin, la production de β-hexosaminidase recombinante, par génie génétique, est en cours afin d’espérer supplémenter les patients atteints de gangliosidose GM2 (Akeboshi et al. 2007). Plus que la thérapie génique, cette technique pourrait peut être, à l’avenir, bénéficier au Chat.

Test ADN : Il existe un test ADN disponible pour la gangliosidose GM2 du Korat .


La GM2A a été décrite, chez le chat, la gangliosidose GM2A (Martin et al. 2005). Le déficit en cofacteur de l’enzyme HexA entraine une accumulation du ganglioside GM2 dans les lysosomes des neurones et un tableau clinique semblable à celui de la gangliosidose GM2.

L’âge d’apparition des symptômes est cependant plus avancé (vers 14 mois). L'activité de l'HexA est normale. La comparaison des séquences génomiques du gène codant pour ce cofacteur, entre des chats affectés et des chats sains a permis de mettre en évidence une délétion de quatre paires de bases entrainant l'altération de 21 acides aminés à l'extrémité Cterminale de la protéine servant de cofacteur (Martin et al. 2005).

Aucun test ADN n’est à l’heure actuelle commercialisé pour dépister cette gangliosidose qui atteint le Domestic Shorthair.


Marion CUESTA thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

La gangliosidose GM1

Cette maladie est due à une déficience de l’enzyme β-galactosidase et touche le
Siamois (Baker et al. 1971), le Korat (De Maria et al. 1998) et le Domestic Shorthair (Baker et al. 1986). La β-galactosidase catalyse des réactions impliquant des molécules galactoconjuguées comme le ganglioside GM1, mais également des glycosaminoglycanes contenant du galactose.

La gangliosidose GM1 a également été décrite chez le chien (Skelly and Franklin 2002), les bovins (Donnelli et al. 1973), les ovins (Skelly et al. 1995) et l’Homme (Futerman and van Meer 2004).

Chez l'Homme, il existe trois formes décrites de cette maladie: les type I, II et III
correspondant respectivement aux formes infantile, juvénile et adulte.

Les types I et II sont décrites chez le Chat.

Cliniquement on observe :

Le type I entraine une atteinte des viscères, du squelette et du SNC. On a observé chez les chats atteints une dysmorphie de la face et une hépatomégalie. Une dégénérescence vacuolaire de différents tissus nerveux entraine l’apparition progressive des signes cliniques.

A la fois le ganglioside GM1 et des oligosaccharides contenant du galactose s’accumulent dans les différents tissus nerveux, les viscères et les os. Les chats malades ont une activité résiduelle de la β-galactosidase très faible (inférieure à 10% de la normale).

On a observé la gangliosidose GM1 de type I chez le Domestic Shorthair (Barker et al. 1986). Le chaton étudié par Baker et collaborateurs a été euthanasié à l’âge de 5 mois et demi, l’espérance de vie semble donc très réduite pour la GM1 de type I. Le mode de transmission de cette forme sévère de GM1 n’a pas été établi.

La GM1 de type II du chat, de transmission autosomique récessive, entraîne une perturbation du SNC plus tardive, les viscères sont touchés de façon plus variable et l'on n'observe pas de déformations squelettiques. L’espérance de vie dépasse rarement 2 ans. Des cas ont été décrits chez le Siamois, le Korat et le Domestic Shorthair (Baker et al. 1971, Dial et al. 1994, De Maria et al. 1998).
Des altérations sévères du thymus des chats atteints ont également été documentées (Cox et al. 1998).

Les premiers symptômes observés sont en relation avec l'atteinte du SNC : ataxie,
tremblements, marche en cercle, parésies. Le diagnostic peut être fait grâce à la mise en évidence :

- d'une diminution de l'activité de la β-galactosidase dans les lymphocytes obtenus à partir de sang périphérique.

- D'une accumulation dans les tissus du ganglioside GM1 (sur coupes histologiques ou en chromatographie en couche mince).

- D'une augmentation de l'excrétion urinaire de gangliosides (chromatographie en couche mince).

- De changements morphologiques au niveau du SNC, du foie, des reins, des nœuds
lymphatiques (essentiellement des vacuolisations cellulaires) observés par analyse anatomohistopathologique (Dial et al. 1994).

L’origine moléculaire de la GM1 de type II a été explorée chez le Siamois et le Korat. Il s’agit, dans les deux races, d’une même substitution d’une base, conduisant au changement d’un acide aminé par un autre et entrainant une perte d’activité catalytique de l’enzyme (Wang and Smith 2007).

Traitement

Il n’existe pas de traitement pour soigner la gangliosidose GM1 féline. Comme pour la gangliosidose de type II, le chat, par ses similarités avec l’Homme, a servi de modèle pour l’étude de la gangliosidose de type I (Baker et al. 1976).

Un essai de thérapie conventionnelle, à l’aide d’une molécule chaperonne stimulant
l’activité de la β-galactosidase, a été tenté chez le Souris, avec succès, ouvrant ainsi à la voie à l’utilisation de telles molécules chez l’Homme (Suzuki et al. 2007) et pourquoi pas un jour chez le chat. Des essais de thérapie génique ont été mis en œuvre chez la souris (Takaura et al. 2003) et sur des cultures de cellules humaines (Oehmig et al. 2007). Dans les deux cas, il a été réalisé un transfert du gène codant pour la β-galactosidase, par l’intermédiaire d’un vecteur viral.

Chez la souris, on a introduit directement le virus (un adénovirus recombinant) par voie intraveineuse chez des embryons de souris. On a alors noté une augmentation de l’activité de la β-galactosidase et une diminution de l’accumulation du ganglioside GM1, y compris dans le cerveau (Takaura et al. 2003).

Test ADN : Un test ADN existe, qui permet de mettre en évidence la mutation, identique chez le Korat et le Siamois.


Marion CUESTA thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Les mucopolysaccharidoses sont des maladies résultant de l'accumulation de glycosaminoglycanes (ou GAG, composants essentiels de la matrice extracellulaire), due au mauvais fonctionnement d'une des enzymes nécessaire à leur dégradation.

Il en résulte une accumulation dans de nombreux tissus ainsi qu’une excrétion dans les urines. Les glycosaminoglycanes sont de longues chaînes polysaccharidiques non ramifiées faites de la répétition d'un même motif disaccharidique. Les disaccharides de ce motif comportent un monosaccharide A (acide glucuronique, acide iduronique ou galactose) et un monosaccharide B (N-acétylglycosamine ou N-acétylgalactosamine).

Les principaux glycosaminoglycanes présents dans la matrice extracellulaire sont :

- l'acide hyaluronique,
- le chondroïtine-sulfate,
- le dermatane-sulfate,
- l'héparane-sulfate,
- l'héparine,
- le kératane-sulfate.

La première mucopolysaccharidose découverte chez l'Homme fut la MPS II et chez l'animal, la MPS VI chez le chat Siamois et croisés Siamois puis chez le Domestic Shorthair.

Comme beaucoup d'autres maladies lysosomiales, les maladies félines et humaines sont très similaires, le chat pouvant servir de modèle pour la compréhension de la physiopathologie et les essais thérapeutiques (Haskins et al. 2002).



La MPS I est due à un déficit d’activité de l’enzyme α-iduronidase. Cette enzyme excise les résidus d’acide iduronique du dermatane sulfate et de l’héparane sulfate. La MPS I est décrite chez l’homme (Haskins et al. 2002), le chien (Spellancy et al. 1983) et la souris (Clark et al. 1997) et le chat Domestic Shorthair (Haskins et al. 1979a, Haskin et al. 1979b).

Chez le chat, le séquençage de l’ADN de la région codante du gène IDUA codant pour
l’enzyme α-iduronidase féline a permis de mette en évidence une délétion de 3 paires de bases entrainant la délétion d’une asparagine dans le polypeptide, chez les chats malades. Cette mutation perturbe fortement l’activité catalytique de l’enzyme, testée dans un modèle cellulaire (He et al. 1999).

Cliniquement on observe :

La maladie féline est très proche de celle rencontrée dans la forme sévère chez
l’Homme, aussi appelée maladie de Hurler. Chez les chats atteints, on observe une
dysmorphie de la face, de multiples déformations osseuses, une opacification de la cornée.

Des inclusions cytoplasmiques sont retrouvées dans les neurones du SNC, les hépatocytes, les chondrocytes, les cellules des muscles lisses des vaisseaux et de la rate, les leucocytes, les fibroblastes de la peau, des yeux et des valves cardiaques. L’urine de ces chats est également très riche en glycosaminoglycanes. L’évolution est progressive et compte tenu de l’accumulation multiviscérale de GAG, l’issue est fatale en quelques mois à quelques années : dans la plupart des études, les chats ont survécu entre 10 mois et 2,5 ans (Haskins et al. 1983).

Traitement : Il n’existe pas de traitement pour soigner la MPS I féline.

Concernant cette maladie, le chat présente de nombreuses similarités avec l’Homme
et des essais de thérapie génique ont été effectué dans cette espèce, mais également chez la souris et le chien. Il a été pratiqué des injections intraveineuses de rétrovirus recombinants permettant l’expression de l’α-iduronidase.

Chez la souris et le chien, on a obtenu de bons résultats (régression des symptômes,
augmentation de l’activité de l’enzyme) chez les nouveau-nés (Ma et al. 2007, Traas et al. 2007). Chez la souris adulte, l’injection du virus recombiné a provoqué une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T cytotoxiques compromettant l’efficacité du traitement. Chez les souris adultes, un traitement immunomodulateur préventif a cependant permis la mise en œuvre de la thérapie génique (Ma et al. 2007).

De même, des essais ont été effectués chez des chatons, à l’aide d’injections de
rétrovirus modifiés codant pour l’α-iduronidase canine. La réponse immunitaire a pu être contrecarrée par l’utilisation d’agents immunosuppresseurs ce qui a permis l’obtention d’une concentration plasmatique élevée en α-iduronidase (Ponder et al. 2006).

Test ADN : On a identifié cette maladie chez le Domestic Shorthair. Elle se transmet de manière autosomique récessive (Haskins et al. 1983). Aucun test ADN n’existe encore pour cette maladie.

Marion Cuesta Thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

La MPS VI est également décrite chez l’Homme et porte le nom de syndrome de Maroteaux-Lamy. Elle est causée par un déficit d’activité de l’enzyme arylsulfatase B (ASB) également nommée N-acétylgalactosamine 4-sulfatase (4-sulfatase ou 4S), qui entraîne une accumulation de dermatane sulfate (en particulier dans les lysosomes et les urines). La 4S est un dimère comprenant deux sous-unités identiques.

La maladie a été décrite chez le Siamois, pour la première fois dans les années 70 (Jezyk et al. 1977). Comme chez l’Homme, elle se transmet sur le mode autosomique récessif.

Deux colonies différentes de Siamois atteints de MPS VI ont par la suite été décrites
(McGovern et al. 1985). McGovern et collaborateurs ont montré que ces deux colonies
portaient deux mutations différentes, l’une affectant l’association des deux dimères de l’enzyme, l’autre permettant la dimérisation mais altérant les propriétés kinétiques de l’enzyme.

En 1996, une première mutation est moléculairement identifiée dans une colonie
expérimentale de Siamois (Yogalingam et al. 1996). Il s’agit d’une mutation ponctuelle au codon 476 du gène 4S changeant une leucine en une proline (mutation L476P). Cette mutation altère la maturation de l’enzyme qui n’est observée que sous forme de précurseur inactif (Yogalingam et al. 1996).

En 1998, une seconde mutation est moléculairement décrite, dans la même colonie de chats Siamois (Yogalingam et al. 1998). Cette mutation est transmise indépendamment de la première. Il s’agit également d’une mutation ponctuelle, mais au codon 520 du gène 4S, transformant un acide aspartique en asparagine (mutation D520N).

Cette mutation altère la stabilité de l’enzyme qui est très rapidement dégradée (Yogalingam et al. 1998). Ces deux mutations étant transmises indépendamment plusieurs génotypes existent chez les chats atteints de MPS VI (L476P/L476P, L476P/D520N et D520N/D520N). Les deux mutations ayant des implications physiopathologiques différentes, plusieurs phénotypes plus ou moins sévères de MPS VI ont ainsi été décrits (Crawley et al. 1998).

Cliniquement on observe :

De façon générale, un chat atteint de MPS VI, en particulier de génotype L476P/L476P, présente les symptômes suivants:

- des anomalies squelettiques faisant de la boiterie un des premiers signes d’appel : la radiographie permet de mettre en évidence de l’ostéoporose, des dysplasies osseuses vertébrales, une luxation coxo-fémorale. Les anomalies des vertèbres, souvent situées 70en région thoraco-lombaire (Vinayak et al. 2005, FIGURE 21), entrainent une compression de la moelle épinière pouvant se traduire par une parésie des postérieurs.

On rencontre fréquemment des anomalies de la face et du sternum (sternum concave
ou pectus excavatum). (Beekman 1993, Macri et al. 2002). Toutes ces anomalies
peuvent entrainer un nanisme et un défaut de croissance, en particulier chez les
individus homozygotes pour la mutation L476P, dès l’âge de 6 semaines (Crawley et
al. 1998).

- Des anomalies oculaires : un des signes classique, comme dans les autres MPS, est l’opacification cornéenne, toujours présente chez les chats homozygotes
L476P/L476P (Crawley et al. 1998).

Il est cependant très important de noter que les chats homozygotes D520N présentent très peu de signes cliniques et que ceux ci peuvent passer inaperçus tout au long de la vie de l’animal (Crawley et al. 1998, Crawley et al. 2003).

La suspicion de MPS VI fait donc suite à la découverte de lésions lors de l’examen
radiographique, des signes cliniques évocateurs, à la mise en évidence d’un excès de
dermatane sulfate dans les urines (test à la toluidine bleue) et à la mise en évidence
d’inclusion cytoplasmique dans les leucocytes sanguins en particulier les polynucléaires neutrophiles (Vinayak et al. 2005). Le diagnostic définitif peut être établi en dosant l’activité de l’enzyme 4S et/ou en effectuant le test ADN.

Traitement : Il n’existe pas de traitement médicamenteux spécifique pour la MPS VI féline.

Le chat constitue un excellent modèle pour l’étude de la maladie humaine (maladie de Maroteaux-Lamy) et a été et est toujours beaucoup utilisé pour les essais thérapeutiques.

Les symptômes articulaires représentent une composante majeure du tableau clinique de la MPS VI. Un essai clinique de remplacement enzymatique a été effectué, chez le chat, à l’aide d’injections systémique d’enzyme 4S humaine recombinante. Les résultats furent décevants car l’enzyme recombinante provoquait une réaction immunitaire chez les chats traités (Brooks et al. 1997). L’utilisation d’enzyme 4S féline recombinante eu de bien meilleurs résultats (amélioration nette de l’état des chats traités) mais ne permit cependant pas d’éviter l’accumulation de glycosaminoglycanes dans les chondrocytes (Bielicki et al. 1999). Un essai thérapeutique a alors été mené, toujours chez le Chat, en utilisant des injections intraarticulaire d’enzyme 4S humaine recombinante. Les résultats furent très encourageant (Auclair et al. 2007).

Test ADN : En 2003, une étude portant sur la prévalence des deux mutations L476P et D520N, chez le Siamois, a permis de montrer que ces deux mutations étaient présentes dans les colonies expérimentales initiales de Siamois alors que seule la mutation D520N était présente dans l’échantillon de Siamois de compagnie testé. En revanche, la mutation L476P a été retrouvée chez des Domestic Shorthair. Ainsi, si les deux allèles délétères sont présents chez le Siamois, il semble que la mutation D520N soit beaucoup plus fréquente que la mutation
L476P, dans la population générale des Siamois (Crawley et al. 2003).

Un test ADN existe donc pour le Siamois mais également pour le Domestic Shorthair.

Marion Cuesta thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Cette MPS, maladie décrite chez l’Homme depuis longtemps, a été décrite pour la première fois chez de chat Domestic Shorthair en 1994 (Gitzelmann et al. 1994). Elle avait auparavant été identifiée chez le Chien (Haskins et al. 1984) et la Souris (Birkenmeier et al. 1989).

Le chat atteint décrit par Gitzelmann et collaborateurs présentait un déficit d’activité
de l’enzyme β-glucoronidase. Par la suite, une colonie de chats atteints de MPS VII a été établie, permettant ainsi de montrer le caractère autosomique récessif de l’anomalie et d’identifier la mutation causale. Il s’agit d’une transition GA entrainant le remplacement d’un glutamate par une lysine en position 351 dans le gène GUSB codant pour la β-glucoronidase. Cette mutation altère la conformation spatiale et l’activité catalytique de l’enzyme (Fyfe et al. 1999).

Cliniquement on observe :

Les chats malades présentent des signes cliniques variés, dès l’âge de 2 mois,
caractéristiques des MPS :

- multiples anomalies squelettiques avec difficultés locomotrices (vertèbres cervicales fusionnées, vertèbres thoraciques et lombaires raccourcies, thorax plat…) réduction de la taille, anomalies oculaires (opacification cornéenne), hépatomégalie
avec distension abdominale. L’évolution clinique est lente et les chats décèdent généralement de collapsus trachéal.

Histologiquement, on retrouve des inclusions cytoplasmiques dans les neutrophiles et le diagnostic définitif peut être établi grâce à l’observation de GAG dans les urines (test à la toluidine bleue) et à la mesure de l’activité de la β-glucoronidase (Gitzelmann et al. 1994, Schultheiss et al. 2000).

Traitement Il n’existe pas de traitement spécifique pour la MPS VII féline.

Le chat est devenu un modèle animal pour l’étude de la MPS VII, de même que le sont déjà la souris et le chien (Haskins et al. 1992, Vogler et al. 1999). Des essais de thérapie génique ont été effectués chez ces deux dernières espèces, utilisant eux aussi des transferts d’ADN recombinant par l’intermédiaire de rétrovirus (Sleeper et al. 2004, Sand et al. 1997).

Test ADN : Il existe également un test ADN pour le Domestic Shorthair.


Marion Cuesta thèse Ecole vétérinaire Maisons Alfort 2008

L’α-mannosidose est due au déficit en enzyme α-mannosidase (MAN2B1 ou LAMAN) nécessaire à la dégradation de nombreux oligosaccharides et glycoprotéines.

La maladie est connue depuis les années 60 chez l’Homme et a été décrite chez les bovins en 1972 puis chez le chat dans les années 80 (Vandevelde et al. 1982, Maenhout et al. 1988, Cummings et al. 1988, Berg et al. 1997). La maladie a été initialement décrite chez le Domestic Shorthair, le Domestic Longhair et le Persan, mais l’origine héréditaire de la maladie a été constatée, chez le Persan, en 1988 (Vandevelde et al. 1988).

L’analyse des causes moléculaires de la maladie, chez le chat Persan, a permis de
démontrer que l’ α-mannosidose féline était due à une délétion de 4 paires de bases dans le gène codant pour l’enzyme MAN2B1. Cette petite délétion entraine un décalage du cadre de lecture de l’ADN à partir du codon 583 du gène MAN2B1 et l’apparition d’un codon stop prématuré au codon 645 (Berg et al. 1997).

L’ α-mannosidose se transmet sur le mode autosomique récessif et les chats Persan atteints présentent, dès l’âge de 8 semaines :

- une ataxie,
- des tremblements de la tête,
- un comportement parfois agressif,
- une faiblesse généralisée,
- et une émaciation conduisant à une paralysie généralisée et la mort de façon rapide.
- Il a également été observé des anomalies du squelette (déformations), des yeux et une hépatomégalie.

La maladie a également été décrite chez le Domestic Shorthair et Longhair. Chez le
Domestic Shorthair les symptômes étaient identiques à ceux du Persan alors que chez le Domestic Longhair, ils étaient moins sévères et d’évolution moins rapide. En particulier, les chatons atteints ne présentaient ni déformations squelettiques, ni anomalies oculaires, ni hépatomégalie (Cummings et al. 1988). La délétion du gène MAN2B1 décrite chez le Persan n’a pas été retrouvée chez un Domestic Longhair atteint, confirmant ainsi l’hétérogénéité génétique de la maladie (Berg et al. 1997).

Traitement : Il n’existe pas de traitement médicamenteux pour cette affection, chez le chat.

Des essais de transplantations de moelle osseuse ont été effectués chez des chats
atteints de la maladie (Walkley et al. 1994). L’enzyme active a été retrouvée au niveau de cellules du SNC et la progression de la maladie a été diminuée voire arrêtée avec une stabilité des signes cliniques plus de un à deux ans après la transplantation, selon les chats.

La transplantation de moelle osseuse a été tentée chez des enfants atteints de la maladie avec des résultats encourageants. L’association thérapie génique et transplantation de moelle est envisagée comme un traitement très prometteur (Sun et al. 2001), le chat constituant un modèle particulièrement bien adapté à la caractérisation fine de la maladie et à la conduite d’essais thérapeutiques novateurs (Vite et al. 2005, Vite et al. 2007).

Test ADN : Il existe un test ADN pouvant être utilisé chez le Persan, le Domestic Longhair et Shorthair, à l’heure actuelle uniquement disponible aux Etats-Unis. Compte tenu de l’hétérogénéité génétique de la maladie et de l’absence de délétion chez le Domestic Longhair malade, un résultat négatif (chat non porteur de la mutation) à ce test ne peut pas constituer, à lui seul, une exclusion de diagnostic d’α-mannosidose, dans cette variété de chats.

Marion Cuesta thèse Ecole vétérinaire Maisons Alfort 2008

La mucolipidose de type II (ou I-cell disease pour inclusion cell disease) est une maladie lysosomiale rare, de transmission autosomique récessive due à un déficit en enzyme N-acétylglucosamine-1-phosphotransférase, entraînant un défaut d'adressage aux lysosomes de nombreuses enzymes lysosomiales.

Contrairement au mécanisme classique des maladies de stockage lysosomiales où l’enzyme responsable de la dégradation de macromolécules est absente ou inactive, ici il s’agit d’une enzyme de l’appareil de Golgi qui fait défaut.

Cette enzyme (N-acétylglucosamine-1-phosphotransférase) permet la phosphorylation de nombreuses hydrolases acides à destination des lysosomes. Ces enzymes, alors non phosphorylées, ne peuvent pas pénétrer dans les lysosomes d’où deux conséquences :

- des inclusions de macromolécules (oligosaccharides, mucopolysaccharides, lipides) dans les lysosomes des cellules (d’où le nom de I-cell disease),

- et l’absence d’hydrolase acides dans les lysosomes associée à une augmentation de leur quantité dans le plasma.

Les inclusions sont principalement retrouvées dans les cellules d’origine mésenchymateuse comme les fibroblastes (Mazrier et al. 2003). La maladie est bien caractérisée chez l’Homme, depuis les années 80 et fut décrite chez le chat Domestic Shorthair, pour la première fois en 1996 (Hubler et al. 1996, Bosshard et al. 1996).

Cliniquement on observe : Les chatons atteints présentent, dès la naissance des signes cliniques caractéristiques :

- anomalies faciales et crâniales : paupières très fines, espacement anormalement grand des yeux, bosse frontale, stop très prononcé, oreilles de petite taille.

- Déformations du carpe s’aggravant avec l’âge.

- Absence de clignement à la menace et diminution des réflexes pupillaires dès
l’ouverture des yeux.

Les signes cliniques et comportementaux s’aggravent au bout de quelques semaines :

- dysmorphie de la face très nette,
- croissance retardée,
- ataxie,
- dégénérescence rétinienne avec diminution de l’acuité visuelle,
- hypotonicité,
- faible intérêt pour l’environnement.

A l’examen radiographique on constate de nombreuses anomalies : cardiomégalie, sous minéralisation des os longs, luxation congénitale des hanches, vertèbres petites et étroites, fusionnées, spina bifida.... (Bosshard et al. 1996, Hubler et al. 1996, Mazrier et al. 2003).

Tous les signes cliniques sont d’apparition progressive. Le décès ou l’euthanasie de l’animal se produit entre les premiers jours de la vie et 7 mois d’âge, la plupart du temps du fait d’une atteinte des voies respiratoires supérieures ou d’une défaillance cardiaque (Mazrier et al. 2003).

Le mode de transmission de la maladie a été établi grâce à la constitution d’un
pedigree expérimental de chats atteints de mucolipidose II. Il est autosomique récessif (Mazrier et al. 1993).

L’origine moléculaire de la maladie a été identifiée grâce à cette famille de chats. Il
s’agit d’une mutation d’une unique base dans le gène codant pour la N-acétylglucosamine-1- phosphotransférase, entraînant le changement d’une glycine en un codon stop. Une protéine tronquée et très probablement non fonctionnelle est produite chez les chats affectés (Giger et al. 2006).

Traitement : Il n’existe pas de traitement pour cette affection.

Le chat a été le premier modèle animal pour la mucolipidose humaine (Mazrier et al. 2003) mais des essais de thérapie génique n’ont pas encore été effectués dans cette espèce. Des essais de transplantations de moelle osseuse ont permis, chez la souris, de restaurer l’expression de l’enzyme déficiente (Leimig et al. 2002).

Test ADN : Il n’existe actuellement pas de test ADN commercialisé pour cette maladie.

Marion CUESTA thèse Ecole vétérinaire Maisons Alfort 2008

La maladie de Niemann-Pick type C humaine et féline se caractérise par une lipidose complexe à la fois de cholestérol non estérifié, de glycolipides et de phospholipides. Elle se traduit par une surcharge lysosomiale neuroviscérale.

Initialement, la maladie a été décrite chez un chat Domestic Shorthair. L’animal étudié, âgé de 9 semaines, présentait des signes neurologiques d’apparition progressive :

- ataxie,
- tremblements intentionnels de la tête et du corps,
- dissymétrie.

Des apparentés au premier degré de ce chaton ont permis d’établir une colonie de chats où ségrégeait la maladie et de montrer le caractère autosomique récessif de l’affection (Brown et al. 1994).

Cliniquement on observe :


Les chats atteints présentent des tremblements intentionnels de la tête et du corps dès l’âge de 8-12 semaines, évoluant vers une ataxie sévère et la mort ou l’euthanasie pratiquée entre 8 et 10 mois (Brown et al. 1994, Munana et al. 1994).

A l’examen nécropsique on a constaté une hépatomégalie sévère et un cerveau de poids deux fois plus élevé chez les chatons malades comparé aux chatons sains.
Lors des analyses biochimiques, les valeurs des phosphatases alcalines hépatiques ainsi que d’autres enzymes hépatiques (transaminases ASAT et ALAT) étaient très élevées, traduisant l’atteinte hépatique.

Les analyses histologiques et biochimiques effectuées post mortem ont révélé des quantités de cholestérol non estérifié très élevées dans le foie et la rate des chatons malades. Une forte teneur en gangliosides GM2 et GM3 a été observée dans le cerveau des animaux atteints. Un cytoplasme qualifié de spumeux (présence de vacuoles contenant des lipides) a été observé dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer, les macrophages et les neurones du SNC (Brown et al. 1994).

Chez l’Homme, la majeure partie des cas de maladie de Niemann-Pick type C est due
à des mutations siégeant dans le gène NPC1 (Niemann-Pick disease type C gene 1) codant pour une protéine membranaire liant le cholestérol (Infante et al. 2007a, Infante et al. 2007b). Aussi, ce gène a-t-il été séquencé chez le Chat. Une mutation ponctuelle y a été identifiée chez les chats malades. Elle entraîne le remplacement d’une cystéine par une sérine, dans la protéine (Somers et al. 2003).

Traitement : Il n’existe pas de traitement spécifique pour cette maladie.

Le chat paraît un bon modèle pour l’étude de la maladie humaine. Il n’y a cependant pas encore eu d’essais de thérapie cellulaire conduit dans cette espèce. La thérapie cellulaire est en effet la seule alternative actuellement envisageable pour essayer de soigner les patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C.

La thérapie génique ou la thérapie de remplacement n'est pas envisageable compte tenu de la localisation membranaire de la protéine codée par la gène NPC1. Il ne s’agit pas d’une enzyme qui est déficiente comme dans la plupart des autres maladies de stockage lysosomiales (Patterson and Platt 2004). Ainsi, des essais de thérapie cellulaire ont été réalisés chez la souris, par injections intracérébrales de cellules souches neuronales (Ahmad et al. 2007).

Test ADN : Il n’existe actuellement pas de test ADN commercialisé pour cette maladie

Une maladie neuromusculaire se caractérise par un syndrome de type motoneurone périphérique permanent ou épisodique et résulte d’une lésion située dans un des trois éléments de l’unité motrice :

- le neurone moteur périphérique, dont le corps cellulaire est situé dans la moelle
épinière et l’axone forme le nerf périphérique,
- la jonction neuromusculaire,
- les fibres musculaires.

On distingue donc, en fonction du site de la lésion primaire, les neuropathies périphériques, les atteintes de plaque motrice ou jonctionopathies et les myopathies.
La glycogénose de type IV fait partie, avec la myopathie de Duchenne et l’atrophie musculaire spinale, des myopathies congénitales félines.

Les signes cliniques communément rencontrés lors de ces myopathies sont une
faiblesse musculaire (qui peut entrainer une démarche raide, une ventroflexion de la nuque, une grande fatigue), un déficit moteur et un changement dans la taille des muscles (hypertrophie, atrophie).

L’approche diagnostique peut se faire, dans un premier temps, grâce à l’hémogramme (normal chez les chats myopathes) et à la biochimie.

Le dosage de la créatine kinase plasmatique (CK), qui indique une récente destruction des fibres musculaires, peut s’avérer très utile. Elle n’est cependant pas élevée dans tous les cas de myopathie et une anorexie prolongée ou même des injections intramusculaires peuvent entraîner une élévation de ce paramètre.

Le dosage de l’ASAT est également recommandé. CK et ASAT sont généralement très augmentées lors des myopathies dystrophiques.

Il existe des examens plus spécifiques pour confirmer le diagnostic de myopathie, qui
se font plus difficilement en routine. Ils nécessitent des prélèvements qui devront être adressés à des laboratoires spécialisés ou un matériel spécifique. Ces examens restent essentiels à la caractérisation fine de la maladie neuromusculaire et sont :

- l’électromyographie ou EMG,
- la biopsie musculaire (nerf périphérique et tissu musculaire). On biopse plusieurs
muscles faciles d’accès en cas d’atteinte diffuse ou les muscle touchés en cas d’atteinte focale.

Des analyses histologiques (coloration à l’hématéine éosine) permettent de mettre en évidence des variations dans la taille des fibres musculaires, des inclusions de matériel ou encore de la nécrose et des foyers de régénération. Des colorations spécifiques permettent de mettre en évidence la distribution par type de fibres, certaines inclusions pathognomoniques ou différents matériels de stockage cellulaires.

Au laboratoire, il est possible d’utiliser, dans la plupart des cas, des anticorps humains marqués reconnaissant les protéines musculaires (en particulier la dystrophine et les protéines du complexe associé à la dystrophine), lorsqu’aucun anticorps félin n’est disponible, les réactions croisées avec les protéines musculaires félines étant très satisfaisantes.

Enfin, des tests moléculaires ADN existent pour certaines myopathies.


Marion CUESTA thèse vétérinaire Maisons Alfort 2008

La glycogénose de type IV est due à un déficit de l’enzyme branchante du glycogène
appelée GBE (α-1,4glucan 6-glucosyl transférase). Elle se traduit par la production d’un glycogène anormal, qui s’accumule dans l’organisme et en particulier dans les muscles squelettiques. Cette maladie touche les chats des Forêts Norvégiennes ou Norvégien. Il s’agit du premier modèle animal décrit pour la GSD IV de l’Homme (Fyfe et al. 1992).

La GSD IV est également décrite chez le cheval Quarter Horse (Valberg et al. 2001) où la mutation causale a été identifiée (Ward et al. 2004)

Chez le Norvégien, comme chez le Quarter Horse, la maladie se transmet sur le mode autosomique récessif, les chats atteints étant homozygotes pour la mutation causale. Cette mutation est complexe et consiste en une insertion de 334pb au site d’une large délétion de 6,2 kb s’étendant de l’intron 11 à l’intron 12 et englobant l’exon 12, dans le gène GBE1 codant pour la GBE. Ce réarrangement complexe entraîne la production de variants d’épissage anormaux du gène GBE1 et l’absence de protéine GBE active, dans le muscle des chats atteints (Fyfe et al. 2007).

Cliniquement on observe : La plupart des chats touchés sont mort-nés ou décèdent au bout de quelques jours, d’hypoglycémie (Fyfe et al. 2007). Cependant, certains chatons survivent et restent souvent asymptomatiques jusqu’à l’âge de 5-7 mois. A partir de cet âge, ils présentent :

- une hyperthermie persistante et des tremblements musculaires généralisés. La faiblesse et l’atrophie musculaire progressent rapidement, les chats décédant en général vers l’âge de 10-14 mois (Fyfe et al. 1992, Fyfe et al. 2007).

Chez les chats malades, la CK plasmatique est élevée et l’on observe un examen EMG anormal. A l’autopsie, on peut retrouver une hypertrophie concentrique du ventricule gauche mais pas de cirrhose hépatique, contrairement à ce qui est observé dans la maladie humaine (Fyfe et al. 1992).

Les analyses histologiques permettent de mettre en évidence des inclusions
cytoplasmiques positives à l’acide périodique de Schiff et au bleu de Toluidine en particulier dans les muscles squelettiques, le cœur et le SNC (Fyfe et 1992, Gaschen et al. 2004).

Traitement : Il n’existe pas de traitement spécifique pour la GSD IV féline et humaine.

Chez l’Homme, les urgences médicales de la GSD IV sont essentiellement dues à des
défaillances hépatiques et cardiaques, qui requièrent des transplantations (Ewert et al. 1999, Matern et al. 1999).

Test ADN : Cette maladie se rencontre plus fréquemment aux Etats-Unis qu’en Europe (Gaschen et al. 2004). Il existe un test ADN, développé aux Etats-Unis (http://www.vetupenn.edu/research/centers/penngen/services/deublerlab/gsd4.htlm) mais commercialisé en France, sous licence, par deux laboratoires.


Marion CUESTA thèse Ecole vétérinaire Maisons Alfort 2008

L’HFMD (Hypertrophic Feline Muscular Dystrophy) est une myopathie rare du chat causée par une absence quasi-totale de dystrophine. Elle a été rapportée initialement chez des chats Domestic Shorthair (Carpenter et al. 1989, Gaschen et al 1992). La dystrophine est une très grande protéine qui connecte indirectement le cytosquelette à la matrice extracellulaire, à l’intérieur des myocytes, via un complexe de glycoprotéines appelé Dystrophin-Glycoprotein Complex ou DGC. Son absence entraine un dysfonctionnement sévère des fibres musculaires (Matsumura and Campbell 1994, Allikian and McNally 2007).

L’HFMD est une maladie de transmission récessive liée au chromosome X, tout
comme la maladie humaine équivalente (dystrophie musculaire de Duchenne) ou la maladie semblable du chien (CXMD : Canine X-linked Muscular Dystrophy ou GRMD : Golden Retriever Muscular Dystrophy) (Valentine et al. 1988, Cooper et al. 1988).

La mutation causant l’HFMD a été identifiée en 1994. Il s’agit d’une délétion du
promoteur musculaire du gène DMD codant pour la dystrophine (Winand et al. 1994).

Cliniquement on observe : L’HFMD est l’un des trois modèles animaux de la dystrophie musculaire de Duchenne humaine (DMD).

Les maladies humaine et canine se caractérisent par une atrophie très rapide des muscles. La maladie féline a la particularité de se présenter sous la forme d’une hypertrophie musculaire et d’une myocardiopathie. Cependant, chez l’Homme et le hhien, le premier symptôme observé est une hypertrophie de certains muscles qui progresse rapidement vers l’atrophie.

Le Chat peut donc apporter des informations précieuses sur les stades précoces de la myopathie de Duchenne humaine (Carpenter et al. 1989, Gaschen et al 1992).
Les chatons dystrophiques ne peuvent pas être différenciés des chatons normaux à la naissance.

Vers l’âge de 5 mois, on note une hypertrophie de la musculature axiale et appendiculaire proximale, une démarche raide et une réticence à l’effort. La langue et le diaphragme peuvent également être hypertrophiés. Les chats peuvent alors développer des complications létales : compression de l’œsophage par le diaphragme, prise de boisson insuffisante et déshydratation sévère dues au dysfonctionnement de la langue (Gaschen et al 1992).

La maladie présente quelques caractéristiques suivantes :

- à l’examen biochimique : augmentation plasmatique de la CK, de l’aspartateaminotransférase (AST) et/ou de l’alanine-aminotransférase (ALT).
- EMG anormal.
- L’examen histopathologique des muscles permet de constater une alternance de fibres dégénérées et en régénération. Les fibres ont des diamètres très variables. On retrouve la présence de foyers de calcifications, de nécrose et de macrophages.

On peut donc fortement suspecter une dystrophie musculaire HFMD sur un jeune chat qui présente une hypertrophie d’un ou plusieurs muscles, avec les modifications physiques et biochimiques décrites précédemment. Le diagnostic de certitude se fait par une analyse immuno-histochimique de sections de muscles, mettant en évidence l’absence de la protéine dystrophine.

Traitement : Il n’existe pas de traitement spécifique de l’HFMD.

Le chat est devenu le troisième modèle animal avec la souris et le chien, pour la dystrophie musculaire de Duchenne de l’Homme. Cependant, les symptômes présentés par les chats dystrophiques ne reflètent pas bien l’évolution clinique de la maladie humaine. Le Golden Retriever dystrophique (CXMD) représente un modèle bien meilleur pour étudier la physiopathologie de la DMD (Cooper et
al. 1988).

Chez ce dernier, des essais de thérapie génique et cellulaire de pointe sont effectués :
injection intraveineuse de mésangioblastes ayant permis la restauration de l’expression de la dystrophine (Sampaolesi et al. 2006), thérapie génique par l’intermédiaire de virus ayant permis l’expression d’une forme courte de la protéine dystrophine restaurant l’architecture normale du complexe DGC (Wang et al. 2007) et thérapie génique par saut d’exon ayant permis la restauration de l’expression d’une dystrophine efficace (McClorey et al. 2006). Tous ces essais de thérapie génique ou cellulaire permettent de grands espoirs quant à la recherche d’un traitement efficace pour la DMD de l’Homme.

Test ADN : Il n’existe actuellement pas de test ADN commercialisé pour l’HFMD.


Marion CUESTA thèse Vétérinaire Maisons Alfort 2008

L’atrophie musculaire spinale (Spinal Muscular Atrophy ou SMA) de l’Homme
regroupe un ensemble de maladies cliniquement et génétiquement hétérogène caractérisé par une faiblesse musculaire localisée ou généralisée. Une classification a été établie en trois sous groupes en tenant compte de l’âge d’apparition de la maladie, de la sévérité des symptômes et de la durée de vie des patients (Munsat and Davies 1992).

La forme féline de la maladie, décrite chez le Maine Coon, est très proche de l’atrophie spinale musculaire de type III de l’Homme ou forme intermédiaire (maladie de Kugelberg-Welander) et se transmet sur le mode autosomique récessif (Fyfe et al. 2006).

La plupart des maladies humaines sont dues à des mutations au locus SMN1 (Survival of Motoneuron Gene 1) situé sur le chromosome 5 humain. Le gène SMN1, qui code pour une protéine ubiquitaire du métabolisme des ARN, est impliqué dans la survie des neurones moteurs mais les mécanismes physiopathologiques de la maladie ne sont pas encore bien compris (Lefebvre et al. 1995, Sumner 2007). Ce gène a donc été choisi comme gène candidat potentiel chez le chat.

Cependant des études de liaison ont démontré que ce locus et la maladie ségrégait indépendamment (He et al. 2005). Comme les gènes candidats positionnels ou fonctionnels étaient très nombreux, un large criblage du génome à l’aide de marqueurs micosatellites (genome scan) a été réalisé par Fyfe et collaborateurs, sur 58 chats Maine Coon appartenant à des particuliers, ou croisés Maine Coon provenant de la colonie où ségrégeait la maladie, établie à partir d’un individu
malade (Fyfe et al. 2006, FIGURE 27).

Une délétion d’environ 140 paires de bases a été mise en évidence sur le chromosome A1, entrainant l’abolition de l’expression de deux gènes LIX1 et LNPEP. LIX1 est préférentiellement exprimé dans les motoneurones de la corne ventrale de la moelle épinière et constitue donc un candidat idéal pour la SMA du Chat. Il s’agit d’un gène dont la structure et la fonction restent inconnues. LNPEP code pour aminopeptidase et est exprimé dans le placenta, le cœur, le rein et l’intestin ; il ne constitue donc pas un gène candidat pour la SMA du chat (Fyfe et al. 2006).

Cliniquement on observe :

Chez les chats atteints, les signes cliniques sont liés à l’atteinte motrice de la corne
ventrale de la moelle épinière : faiblesse puis atrophie musculaire des muscles, en particulier des postérieurs vers l’âge de 3-4 mois. Il n’y a pas de déficit en neurones dans la corne dorsale de la moelle ni des neurones sensitifs.

Lors de l’analyse histologique, on constate une dégénérescence des neurones de la substance grise de la corne ventrale et une disparition des axones dans les racines de la corne ventrale. Différentes analyses sur différents chats affectés montrent bien que les animaux malades possèdent des motoneurones sains qui dégénèrent et non pas qu’il s’agit d’une mauvaise migration neuronale ou d’une anomalie de développement.

Les symptômes progressent lentement à partir de l’âge de 7-8 mois et certains
chats atteints ont vécu jusqu’à l’âge de 8 ans (He et al. 2005).

Traitement : Il n’existe pas de traitement spécifique pour la SMA du Maine Coon.

La SMA du Maine Coon présente des similarités (pathogénie, signes cliniques,…)
avec certaines formes modérées de SMA humaines. Mais rappelons que la mutation trouvée chez le chat, contrairement à ce que l’on a découvert chez l’Homme, ne se trouve pas le gène SMN1 (Rodrigues et al. 1995). La fonction du gène LIX1 impliqué dans la SMA du Chat reste encore inconnue.

Il n’y a donc pas encore d’essais de thérapie génique menés chez le chat. Le modèle animal mammifère des SMA humaines est la souris (Sumner 2006, Schmid and DiDonato 2007).

Test ADN : Plusieurs laboratoires proposent le test génétique permettant de détecter la mutation chez le Maine Coon.


Marion CUESTA thèse école Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Les déficits en enzymes érythrocytaires nécessaires à la glycolyse anaérobie ou à la
protection contre les antioxydants peuvent avoir des effets sur la survie des érythrocytes. La connaissance de ces maladies est importante pour établir le diagnostic différentiel des anémies et méthémoglobinémie chez les animaux. La pyruvate kinase érythrocytaire (RPK) est une enzyme essentielle dans la réaction en chaine de la glycolyse anaérobie. Si les érythrocytes matures en sont déficients, ils ne peuvent pas assurer un métabolisme cellulaire normal, leur cytoplasme étant dépourvu de mitochondries (Harvey 2006).

Le déficit en pyruvate kinase (pyruvate kinase deficiency ou PKdef) a été caractérisé
chez le chien, initialement chez le Basenji, mais est maintenant décrit dans de nombreuses races. Les chiens atteints présentent une anémie très fortement régénérative souvent associée à une myélofibrose et à une ostéosclérose. Leur espérance de vie est réduite à quelques années (Harvey 2006).

Cliniquement on observe :

Chez le hhat, la PKdef touche, en plus du chat Domestic Shorthair, l’Abyssin et le
Somali qui lui est génétiquement fortement apparenté. On observe, chez les chats malades une anémie intermittente avec une régénération modérée. L’ostéosclérose et la myélofibrose ne sont pas rapportées (Mansfield et al. 2005). La majorité des chats présente :

- une léthargie,
- un souffle cardiaque,
- une intolérance à l’effort,
- des muqueuses pâles,
- de la diarrhée,
- de la dysorexie,
- et rarement un ictère (Kohn et al. 2005).

Contrairement au chien, le chat peut ne pas développer de signes jusqu’à l’âge de 7-8 ans (Harvey 2006). Cependant, l’âge à l’apparition des signes cliniques, leur intensité, les désordres hématologiques et l’évolution de la maladie sont très variables d’un chat à l’autre (Kohn and Fumi 2007).

Traitement : Il n’existe pas de traitement spécifique pour la PKdef du Chat.

Cette maladie est beaucoup moins étudiée et décrite chez le chat que chez la souris et le chien, ce qui fait de ces derniers des modèles pour l’étude de la maladie humaine et les essais thérapeutiques (thérapie génique et transplantations de moelle) (Takatu et al. 2003, Kanno et al. 2007).

Des essais de thérapie génique sont effectués chez la souris : le but est de restaurer
l’expression du gène codant pour la pyruvate kinase dans les globules rouges (Kanno et al. 2007).

Aucun essai de thérapie génique n’a été décrit chez le chat. Les dégâts engendrés secondairement par le déficit en pyruvate kinase ont, en de très rare occasion, pu être traités par chirurgie puis traitement médicamenteux (Harvey et al.2007).

La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. La mutation a été identifiée (mutation ponctuelle dans l’exon 5 du gène RPK entrainant un stop codon prématuré) (Giger et al. 1997).

Test ADN : Il existe un test génétique disponible pour les trois races concernées.

Marion CUESTA thèse vétérinaire Maisons Alfort 2008

De façon très simplifiée, l'alimentation apporte des lipides qui, dans le tube digestif,
sont émulsionnés par les sels biliaires et hydrolysés par des enzymes. Le tube digestif absorbe le cholestérol, les acides gras ainsi que le glycérol. Dans l'entérocyte, les acides gras estérifiés en triglycérides s'associent au cholestérol estérifié pour former des chylomicrons. Ces chylomicrons sont ensuite excrétés dans la lymphe par exocytose. Au niveau des vaisseaux, la lipopoprotéine lipase (LPL) détache certains acides gras des chylomicrons dont les restes sont captés par le foie qui récupère le cholestérol.

Un déficit en LPL crée une accumulation, dans l’organisme, de lipides, en particulier dans le foie, la rate, les nœuds lymphatiques, les reins et les glandes surrénales (Johnstone et al. 1990). Cette accumulation entraîne la formation de xanthomes (tumeur bénigne due à l’infiltration du tissu conjonctif par des dépôts lipidiques) à de multiples endroits, certainement due à l’augmentation de la perméabilité des vaisseaux associée à un plasma riche en lipides.

Les xanthomes, suivant leur localisation, entraînent certains dommages comme une atrophie musculaire par compression de racines nerveuses ou une glomerulo- et néphrosclérose par altération du flux sanguin arrivant aux reins. La maladie est appelée hyperlipoprotéinémie, hyperlipidémie ou encore hyperchylomicronémie.

Cliniquement on observe :

Lors de l’examen clinique, il est donc possible d’observer des tableaux cliniques aussi
variés que :

- des neuropathies périphériques (Jones et al. 1986),
- des atteintes rénales,
- des dépôts lipidiques cornéens,
- des rétinites lipidiques (Ginzinger et al. 1996),
- des xanthomes sous-cutanés,
- ainsi qu’une masse corporelle graisseuse excessive associée à un défaut de croissance. Le plasma des chats est très riche en lipides, en particulier après le repas (Wisselink et al 1994, Ginzinger et al. 1996).

Lors de l’examen histopathologique, on constate la présence caractéristique de
macrophages (en particulier des histiocytes) spumeux dans divers tissus et de xanthomes dans différents organes (Chanut et al. 2005, Thompson et al. 1989).

Chez le Domestic Shorthair, c’est la substitution d’une arginine par une glycine au niveau de l’exon 8 du gène LPL qui entraine une déficience dans l’activité catalytique de la LPL (Ginzinger et al. 1996).

Traitement : Un régime pauvre en graisse et riche en protéines permet d’améliorer la croissance et
les signes cliniques chez les chatons atteints (Reginato et al. 2002)

Des essais de thérapie génique, pour tenter de restaurer l’activité de la LPL (transfert de gène au moyen d’un adénovirus) sont en cours chez le chat, de façon à espérer développer une thérapie efficace pour la maladie féline et surtout humaine. Les résultats sont très encourageants (Liu et al. 2000, Ross et al. 2006).

Test ADN : Il n’existe actuellement pas de test génétique disponible pour cette affection. La maladie a été rapportée chez le Domestic Shorthair (Jones et al. 1983, Ginzinger et al. 1996) et un Persan (Wisselink et al. 1994). Le caractère autosomique récessif de l’affection a été établi chez le Domestic Shorthair (Ginzinger et al. 1996).



Marion CUESTA thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort

L’hémophilie B

La plupart des troubles de l’hémostase connus chez l’homme sont également observés chez le chien et le chat. Beaucoup de ces maladies sont dues à un déficit relatif ou absolu d’un facteur de coagulation. Les déficits en facteurs VIII et IX sont appelés respectivement hémophilies A et B.

L'hémostase est l'ensemble des mécanismes qui concourent à maintenir le sang à l'état fluide à l'intérieur des vaisseaux (soit arrêter les hémorragies et empêcher les thromboses). On distingue classiquement trois temps :

- l'hémostase primaire ferme la brèche vasculaire par un "thrombus blanc" (clou plaquettaire),
- la coagulation consolide ce premier thrombus en formant un réseau de fibrine emprisonnant des globules rouges (thrombus rouge),
- la fibrinolyse, permet la destruction des caillots, ou la limitation de leur extension.

Ces trois temps sont initiés simultanément dès qu'est enclenché le processus d'hémostase.

L’hémostase primaire : Immédiatement déclenchée dès qu'il y a une brèche vasculaire, elle aboutit à l'arrêt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux. Elle fait entrer en jeu :

- deux éléments cellulaires : cellules endothéliales et plaquettes,
- deux éléments plasmatiques : facteur de von Willebrand et fibrinogène.

Il se produit une vasoconstriction localisée qui peut soit arrêter les hémorragies soit réduire le flux sanguin et modifier les conditions hémodynamiques, favorisant le processus d’hémostase. Les plaquettes, dés leur sortie du vaisseau adhèrent à la structure sous endothéliale mise à nu par la brèche vasculaire. L’adhésion se produit en grande partie par la protéine GP Ib qui se colle au sous endothélium grâce au facteur de von Willebrand. Sur la première couche de plaquettes se fixent d’autres plaquettes, en présence de fibrinogène et de calcium. Il se forme un premier thrombus fragile ou clou plaquettaire.

La coagulation : La coagulation se déroule en présence des cellules endothéliales, des monocytes et des plaquettes. Les facteurs de coagulation sont des pro-enzymes synthétisées par l’hépatocyte. Il existe toujours au moins deux formes pour ces facteurs :

-une forme non active (exemple prothrombine) et une forme active (exemple thrombine).

Chaque facteur à l'état activé pourra soit activer un autre facteur soit modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation.

La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine. L'enzyme central permettant de transformer le fibrinogène en fibrine est la thrombine.

La conception classique du phénomène de coagulation comporte deux voies d'activation :

- la voie intrinsèque ou endogène dans laquelle tous les éléments nécessaires de la coagulation sont présents dans le plasma sans apport extérieur.

- La voie extrinsèque ou exogène qui pour être activée nécessite la présence d'éléments tissulaires appelés thromboplastine tissulaire.

Le déroulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction voie endogène – voie exogène. Cette conception duelle de la coagulation correspond en fait aux processus de coagulation in vitro et sera très utile pour l’exploration de la coagulation car la voie endogène et la voie exogène sont respectivement explorées par le temps de céphaline activée et le temps de Quick.

C'est donc sur ce schéma que pourra se faire le raisonnement diagnostique
d'interprétation des tests de coagulation bien que ce schéma ne correspond pas à la réalité in vivo.

L'élément déclenchant de la coagulation in vivo est le facteur tissulaire (FT). Ce
dernier est un récepteur membranaire de très haute affinité pour le facteur VII. Il est normalement absent de la circulation sanguine mais est exprimé au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des fibroblastes et sera donc exposé lors d'une brèche vasculaire.

Lorsque le FT se trouve en contact du sang, il active le facteur VII circulant en formant un complexe. Il existe une toute petite quantité préalable de facteur VII déjà activé dans le plasma mais qui en l’absence de FT a très peu d’activité enzymatique. A partir de la formation du complexe, deux voies d'activation sont possibles :

- Quand le FT est en excès, le complexe active directement le facteur X. Cette voie peut être rapidement inhibée par l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire, appelé TFPI.

- Quand le FT est en faible quantité (ou l'inhibition par le TFPI prépondérante), le complexe active alors le facteur IX.

L'accumulation de facteur IX activé en présence de son cofacteur le facteur VIII activé, de phospholipides et d'ions calcium (complexe antihémophilique) permettra secondairement l'activation du facteur X en facteur X activé.

Le facteur IX est également appelé facteur antihémophilique B et le facteur VIII facteur antihémophilique A.

Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de facteur X activé (voie commune). Le facteur X activé en présence de facteur V activé, de phospholipides des membranes cellulaires, et de calcium, s'appelle le complexe prothrombinase. Le complexe prothrombinase active la prothrombine en thrombine.

La thrombine est une enzyme extrêmement puissante. Son principal substrat est le fibrinogène. Dès qu'apparaissent des traces de thrombine, le processus de
coagulation s'amplifie jusqu'à la formation d'un réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges (thrombus rouge).

Dans le schéma actuel de la coagulation in vivo, le système contact paraît jouer un rôle limité. Le système contact est composé de 4 facteurs :

- lee facteur XII,
- la prékallicréine,
- le kininogène de haut poids moléculaire,
- et le facteur XI.

L'activation du système contact peut être déclenchée par le contact du facteur XII avec une surface chargée négativement mouillable ou certains composés biochimiques. Un déficit même complet en l'un des 3 premiers facteurs : facteur XII, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire, entraîne des allongements très importants du temps de céphaline activé sans hémorragie. Ces éléments ne paraissent donc pas indispensables à la coagulation in vivo. En revanche, les déficits en facteur XI peuvent s'accompagner de syndromes hémorragiques. Ceci est dû au fait que le facteur XI participe à la génération de thrombine grâce à une boucle de rétro-activation.

La fibrinolyse est le troisième temps de l'hémostase. Elle tend à empêcher l'installation mais surtout l'extension du caillot en détruisant les polymères de fibrine. Lorsque le caillot est formé, la fibrinolyse physiologique permet de le reperméabiliser.

Plusieurs tests en laboratoire permettent donc d’évaluer le bon déroulement de chacune des voies de la coagulation:

- le temps de Quick pour la voie exogène.
- Le temps de céphaline activée pour la voie endogène.
- Le temps de thrombine permet de tester la voie commune.

Les deux troubles les plus fréquents de la coagulation sont l’hémophilie A et l’hémophilie B, dues à un déficit en facteur VIII et IX respectivement. Chez le chat, ces deux hémophilies sont indiscernables cliniquement. Elles se transmettent toutes les deux de façon récessives liées au chromosome X.

Cliniquement on observe :

Les chats hémophiles sont atteints de saignements spontanés, en particulier internes, causant la plupart du temps des hématomes d’apparition brutale et des hémarthroses. On note également :

- des saignements plus discrets comme des saignements gingivaux (ingestion d’os),
- urinaires (hématurie),
- digestifs (hématémèses, méléna),
- ou encore respiratoires (hémoptysie, épistaxis).

Ces animaux peuvent avoir des antécédents de saignements lors de la castration, de boiteries intermittentes ou de contusions. Les signes cliniques sont plus subtils que chez le chien à cause du format plus réduit du chat (boiterie plus difficile à détecter) et de l’environnement plus protégé dans lequel ils se trouvent généralement, comparé au chien (chats d’intérieur). D’autres signes peuvent s’ajouter :

- dysorexie,
- léthargie,
- hyperthermie.

Les chats atteints d’hémophilie B ont en général un temps de céphaline activée augmenté (le facteur IX intervenant dans la voie endogène). La quantité des facteurs de coagulation autre que le facteur IX et la numération plaquettaire sont dans les normes (on note parfois une discrète trombocytopénie). Le diagnostic définitif est établi par le dosage de l’activité du facteur IX qui se situe en général autour de 1 à 3% de son activité normale (Maggio-Price et al. 1993).

Chez l’homme, plus de 600 mutations ont été identifiées dans le gène codant pour le
facteur IX. Six ont été identifiées chez le chien. Chez le chat 2 mutations ont jusqu’à présent été mises en évidence chez le Domestic Shorthair, le British Shorthair et le Siamois. La séquence entière du gène codant pour le facteur IX a été analysée (il code pour 420 acides aminés) puis l’on a comparé la séquence de chats atteints et sains.

- La première mutation identifiée (substitution d’une cytosine par une thymine) entraine l’apparition prématurée d’un codon stop et la synthèse d’une protéine tronquée dans son domaine catalytique.

- La seconde mutation (substitution d’une guanine par une adénine) entraine la substitution d’une cystéine par une tyrosine dans la protéine. Cette substitution entraine la disparition de ponts disulfures normalement formés entre deux cystéines et altère la structure et la fonction de la protéine (Goree et al. 2005).

Traitement : Il est nécessaire de proscrire les injections intramusculaires et d’éviter les antiinflammatoires. Les vermifugations régulières sont recommandées et l’on veillera à l’absence d’aliments traumatisants (os, croquettes trop dures, de forme non adaptée) dans la ration.

Bien qu’une transfusion de sang puisse être utile en situation d’urgence, le traitement de choix reste une transfusion de plasma, qui permet de supplémenter l’animal en facteur IX de façon bien plus efficace (Maggio-Price et al. 1993).

- En cas d’hémorragie de faible intensité,

Spoiler:

 

si l’hémorragie est cavitaire il pourra être employé un antifibrinolytique par voie orale (Exacyl ND).

- Si l’hémorragie est externe,

Spoiler:

 

des compresses imnibées d’Hémocaprol ND ou des tampons hémostatiques (Surgigel ND) pourront être employés.

- Enfin, en cas d’hémarthrose,

Spoiler:

 

une ponction évacuatrice après avoir corrigé le déficit en facteur IX pourra être envisagée

(Moraillon et al. 1997)

Test ADN : Il n’existe actuellement pas de test ADN commercialisé pour cette maladie.



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Marion Cuesta thèse Ecole vétérinaire Maisons Alfort 2008

Les maladies oculaires congénitales et héréditaires sont rapportées de façon moins fréquente chez le chat que chez le chien. Si les anomalies congénitales touchent tous les segments de l’œil, les maladies héréditaires monogéniques touchent essentiellement la rétine (Glaze et al. 2005).

La rétine tapisse la face interne du globe oculaire depuis le bord pupillaire de l’iris
jusqu’à la papille. Elle comprend deux parties : l’une antérieure et aveugle, l’autre postérieure et visuelle. La rétine optique constitue la tunique nerveuse du globe oculaire. Elle est responsable de la transmission du signal nerveux aux fibres du nerf optique. Elle est composée de deux couches :

- l’épithélium pigmentaire de la rétine : c’est une couche monocellulaire fortement
adhérente à la choroïde. Il concourt à la nutrition des cônes et des bâtonnets en leur
fournissant les métabolites essentiels.

L'épithélium pigmentaire comprend deux parties : une partie non pigmentée dans la zone du tapis (ou tapis clair) et une partie pigmentée dans la zone sans tapis (appelée à tort tapis sombre). Le tapis est une structure choroïdienne, composée de cellules chargées en pigments colorés et située sous l'épithélium pigmentaire.

- La neurorétine : structure contenant plusieurs couches. En progressant vers l’intérieur du globe on trouve la couche des photorécepteurs (ou couche des cônes et des bâtonnets), la couche nucléaire externe (ou couche granuleuse externe), la couche plexiforme externe (ou couche réticulée externe), la couche nucléaire interne (ou couche granuleuse interne), la couche plexiforme interne (ou couche réticulée interne), la couche des cellules ganglionnaires, la couche des fibres formant le nerf optique et la membrane limitante interne.




Coupe transversale schématique de rétine - Image : Clerc 1997

De façon simplifiée, les cônes, supports de la vision diurne, sont sensibles aux variations colorées et les bâtonnets, supports de la vision nocturne, sont sensibles aux variations de lumière et de formes. Dans la rétine du Chat on compte 204 millions de bâtonnets et 3 millions de cônes. Les bâtonnets sont beaucoup plus nombreux chez le chat que chez l’homme.

Les atrophies progressives de la rétine (Progressive Retinal Atrophy ou PRA) forment un groupe large et hétérogène de maladies regroupant des dégénérescences héréditaires ou des dysplasies, causant la cécité de l’animal.

Ces maladies ont été décrites dans plusieurs races :

- Abyssin,
- Siamois,
- Persan,
- Domestic Shorthair (Narfström 1999).

L’Abyssin est l’une des races chez qui ces maladies ont été particulièrement bien caractérisées. Cette race peut être atteinte par deux principales affections :

- une dégénérescence des cônes et des bâtonnets d’apparition tardive (appelée
rdAc pour retinal dystrophy of Abyssinian cat) caractérisée au point de vue
moléculaire. Par abus de langage, cette maladie est aussi nommée atrophie
progressive de la rétine de l’Abyssin (PRA).

- Une dysplasie rétinienne, dont le mécanisme moléculaire reste inconnu à
l’heure actuelle..




L’atrophie progressive de la rétine (Progressive Retinal Atrophy ou PRA) de l’Abyssin est une maladie dégénérative des cônes et des bâtonnets, transmise sur un mode autosomique récessif et d’apparition tardive (Narfström 1983, Narfström 1985). Elle est communément appelée rdAc pour retinal dystrophy of Abyssinian cat

Les premiers signes se retrouvent lors de l’examen du fond d’œil pratiqué entre l’âge d’un et deux ans : changement de la couleur du tapis ou de sa réflectivité, atténuation de la vascularisation. Ces symptômes s’aggravent jusqu’à l’atrophie progressive de la rétine à l’âge de 3-4 ans, âge où l’animal peut donc devenir aveugle. Cette maladie touche les Abyssins et a été particulièrement bien étudiée dans le nord de l’Europe.

Diagnostic : Les changements oculaires visibles lors de l’étude du fond de l’œil sont donc d’apparition tardive. C’est pourquoi l’électrorétinogramme (ERG) a été utilisé pour détecter plus précocement la maladie. Les changements dans la morphologie des photorécepteurs apparaissent au plus tôt vers 5 mois et des changements à l’ERG peuvent être détectés vers 8 mois (Narfström et al. 1988).

Des études ont également été menées afin de pouvoir déterminer le statut génotypique des animaux (porteur ou atteint) grâce à l’ERG, dans les stades précoces de la maladie (c'est-à-dire avant les changements morphologiques visibles lors de l’examen du fond d’œil). La représentation graphique des ondes observées lors de l’ERG a été utilisée pour comparer différents chats de statut inconnu et l’utilisation du ratio des deux ondes observées a permis de déterminer le statut de chaque animal vis à vis de la maladie (Hyman et al. 2005). Cette étude aura permis de déterminer le statut des Abyssin potentiellement porteurs ou atteints de rdAc avant l’avènement du test génétique.

La rdAc de l’Abyssin se transmet sur le mode autosomique récessif (Narfström 1983). La mutation causant cette maladie vient d’être découverte chez le Chat. Il s’agit d’une mutation d’un seul nucléotide (T G) dans un intron du gène CEP290 (Centrosomal Protein 290 kDa, gène codant pour une protéine centrosomique) qui entraîne un épissage anormal de l’ARNm, l’apparition d’un codon stop prématuré et la synthèse d’une protéine tronquée. La prévalence de la mutation est faible chez l’Abyssin (0,7% de Suède, 0,07% aux Etats-Unis) et totalement absente chez les races non apparentées à l’Abyssin (Menotti-Raymond et al. 2007).

Des mutations dans le même gène CEP290 viennent d’être mises en causes dans deux maladies humaines touchant la rétine : le syndrome de Joubert (une dégénérescence rétinienne syndromique) et l’amaurose congénitale de Leber (une dystrophie rétinienne d’apparition précoce).

La rétinite pigmentaire (retinis pigmentosa) humaine, homologue de la rdAc du Chat,
constitue un groupe hétérogène de maladies génétiques entraînant une dégénérescence rétinienne et pour lequel on ne connaît pas de traitement (Menotti-Raymond et al. 2007).

Traitement : Il n’existe pas de traitement pour la rdAc.

La découverte d’un modèle animal de grande taille comme le chat (en opposition avec de petits modèles animaux comme la souris) offre des perspectives très intéressantes pour le développement de thérapies géniques ou conventionnelles pour les cécités d’origine rétiniennes chez l’Homme, qui pourraient, dans l’avenir, bénéficier au chat.


Test ADN : Un test ADN vient d’être mis au point pour détecter les Abyssins porteurs de la mutation.


Marion CUESTA thèse Ecole Vétérinaire Maisons Alfort 2008

Après la liste des maladies caractérisées "moléculairement", c'est-à-dire des maladies identifiées dont on connaît la cause, voici maintenant quelques maladies dont le mécanisme n'est pas encore connu (ou dont le shéma n'a pas encore été décrit ou est incomplet), mais dont le mode de transmission a été élucidé.

La liste de ces maladies a été établie à partir de la base de donnée OMIA (Online Mendelian Inheritance in Animals : http://omia.angis.org.au) et de diverses revues. Elle peut cependant ne pas être exhaustive, les données en matière de génétique féline évoluant rapidement ces dernières années et les cas rapportés uniques n’ayant pas été retenus pour cette étude.

Enfin, il existe de nombreuses autres maladies génétiques félines, multifactorielles, où
plusieurs gènes ainsi que des paramètres d’environnement sont en cause. Elles feront l'objet d'une publication, dans la mesure où je trouverai les informations fiables.

Très peu d’éléments ont été rapportés sur cette maladie de stockage lysosomiale due au déficit d’activité de l’enzyme α-glucosidase, dont le rôle est d’hydrolyser le glycogène en molécules de glucose.

Comme dans beaucoup de maladies de stockage lysosomiales, les signes cliniques sont :

- une croissance retardée,
- de l’incoordination motrice (ataxie)
- et une faiblesse musculaire.

Comme pour les autres maladies de stockage lysosomiales, le mode de transmission serait autosomique récessif (Reuser 1993, Skelly and Franklin 2002). La maladie est l’homologue de la maladie de Pompe chez l’homme et a été décrite chez le Domestic Shorthair (Sandstrom et al. 1969).


Marion CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes (GLD en anglais pour
Glodoid cell LeucoDystrophy) est une affection de transmission autosomique récessive, conséquence d'un déficit en galactosylcéramidase (ou β-galactocérébrosidase), enzyme lysosomiale intervenant dans le catabolisme d'un constituant lipidique majeur de la myéline : c’est donc une maladie de stockage lysosomiale. Elle a été décrite pour la première fois chez le Domestic Shorthair en 1970 (Johnson 1970) puis récemment chez le Domestic Longhair (Sigurdson et al. 2002) et Shorthair (Salvadori et al. 2005).

Cliniquement on observe :

Les signes cliniques observés signent une atteinte neuromusculaire. Ils apparaissent entres 4 et 6 semaines. Les deux chatons atteints décrits par Salvadori et collaborateurs ont d’abord présenté une paraplégie des membres postérieurs avec absence de nociception pour l’un et une dissymétrie des membres antérieurs avec tremblements intentionnels pour l’autre.

Les paramètres biochimiques et hématologiques étaient dans les normes pour les deux chatons. Histologiquement on a constaté une atteinte du système nerveux central et périphérique caractérisée par une perte de myéline, d’oligodendrocytes, une gliose importante ainsi que l’accumulation périvasculaire de larges cellules d’origine monocytaire contenant des vacuoles cytoplasmiques (ou cellules globoïdes, (Sigurdson et al. 2002, Salvadori et al. 2005)

Les chatons ont été euthanasiés avant l’âge de 7 mois, tout comme le chaton décrit par Johnson en 1970. Le chaton malade décrit par Sigurdson et collaborateurs a vécu jusqu’à l’âge de 21 semaines et est décédé de détresse respiratoire, paralysé des membres postérieurs. L’espérance de vie semble donc très réduite.

La maladie de Krabbe féline présente de nombreuses similitudes avec celle de l’homme et d’autres espèces animales comme le chien (Salvadori et al. 2005).

La maladie de Krabbe humaine (MIM 245200, OMIM : Online Mendelian Inheritance in Man http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) possède une fréquence l'ordre de 1/150.000 naissances en France (source : http://www.vml-asso.org/). Comme chez le chat et le chien, la maladie entraîne une démyélinisation du système nerveux central et périphérique. Elle débute dans une majorité de cas durant la première année de vie et est rapidement progressive. Cependant, un début plus tardif, chez l'enfant, l'adolescent ou l'adulte, est possible, avec durée variable d'évolution. La forme infantile «classique» représente 85 à 90% des cas.

- Les symptômes initiaux sont une irritabilité croissante avec hypertonie et hyperesthésie, et signes de neuropathie périphérique.

- Par la suite, des crises hypertoniques avec opisthotonos sont fréquentes, de même, des crises convulsives peuvent apparaître.

- A un stade plus évolué apparaissent cécité et surdité, puis état végétatif et enfin hypotonie.

Dans les formes à début tardif, les premiers signes sont souvent des troubles de la marche (para-parésie spastique ou ataxie), une hémiplégie, une détérioration de la vision, avec ou sans neuropathie périphérique. La détérioration mentale est variable.

Le gène de la galactosylcéramidase (GALC), situé en 14q31 sur le chromosome 14 humain, a été identifié (Chen et al. 1993). De nombreuses mutations ont été identifiées (Xu et al. 2006) mais deux mutations sont plus fréquentes (65%
des allèles en France, source : http://www.vml-asso.org/). Le diagnostic de la maladie reste néanmoins enzymatique (activité de la galactosylcéramidase).

Chez le chien, le gène portant la mutation a été identifié : il s’agit également du gène GALC (Victoria et al. 1996). La mutation est décrite chez le West Highland White Terrier, le Cairn Terrier (Victoria et al. 1996, Wenger et al. 1999) et chez le Setter Irlandais (McGraw and Carmichael 2006).

Traitement : IIl n’existe aucun traitement pour cette maladie féline.Le chien et dans une moindre mesure le Chat (mutation non identifiée, pas de colonie constituée à notre connaissance) constituent des modèles de la maladie humaine, mais c’est la souris (mutant twitcher) qui est actuellement utilisé pour les essais thérapeutiques (Lin et al.
2007, Lee et al. 2005). Il existe également un modèle de la maladie chez le singe Rhésus (Luzi et al. 1997).


Marion CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

Le syndrome Chediak-Higashi est une maladie rencontrée dans plusieurs espèces :

- l’homme,
- les bovins,
- le vison,
- la souris,
- un orque
- et le chat Persan (Prieur and Collier 1978).

Il s’agit d’un désordre lysosomial caractérisé par de larges inclusions cytoplasmiques dans de nombreux types cellulaires, un albinisme oculo-cutané, un déficit du pool plaquettaire (tendance hémorragique), un déficit de la fonction leucocytaire avec sensibilité accrue aux infections (Prieur and Collier 1978, Kramer et al. 1977), bien que cette dernière ne soit pas clairement démontrée chez le Chat. Le caractère héréditaire de la maladie a été identifié chez l’Homme, la Souris, le Vison, les bovins et le chat. Le mode de transmission est autosomique récessif (Prieur and Collier 1978).

Cliniquement on observe :

Chez le chat, la maladie est décrite dans la race Persan et se transmet sur le mode autosomique récessif. Les chatons atteints présentent :

- une hypopigmentation,
- une tendance hémorragique,
- une cataracte bilatérale dès l’âge de 3 mois, sans sensibilité accrue aux infections semblait-il (Kramer et al. 1977, Prieur and Collier 1981).
- Des nystragmus spontanés, horizontaux à rotatoires ont été observés chez certains chatons atteints.
- Les chatons atteints présentaient une photophobie en lumière forte. Tous les iris des Persans atteints par ce syndrome étaient d'un vert-jaune pâle tandis que les iris des Persans indemnes étaient d'un ton cuivré, or ou jaune brillant. L'examen du fond d’œil des chats malades, quand il a été permis par un cristallin transparent, a révélé un fundus hypopigmenté.

La distinction entre les zones avec tapis et sans tapis n'était pas évidente. Toutes les régions apparaissaient rouge-gris avec des vaisseaux choroïdaux sous-jacents partiellement visibles. L'anneau de pigment que l'on trouve habituellement autour du nerf optique était diminué. La réflexion lumineuse du fond d’œil de tous les chats atteints était rouge. L'examen de l'épithélium rétinien pigmenté révèle de nombreuses anomalies.

L'examen microscopique des poils des Persans sains, sans colorants, a révélé de
nombreux petits granules de mélanine sombres dispersés dans la périphérie des hampes pileuses. Chez les chats malades, on a retrouvé des regroupements larges, allongés et irréguliers de mélanine jusqu'à 10 micromètres de longueur. La présence de nombreux gros granules éosinophiles a été observée dans les granulocytes neutrophiles du sang périphérique et e la moelle. Les granules des granulocytes éosinophiles et basophiles étaient également augmentés en taille par rapport à ceux des chats indemnes. (Kramer 1977, Prieur and Collier 1978, Collier et al. 1984).

Chez la souris, dont le syndrome correspond à la couleur de pelage beige, la mutation se situe sur un gène régulant le fonctionnement lysosomial, appelé CHS1 ou gène beige (Perou et al. 1996). Des grains de mélanine anormaux entrainent des muqueuses pâles et un iris peu colorés. Le diagnostic de certitude peut être fondé sur la présence de gros granules de mélanine à l’intérieur du poil ainsi que la présence de granules dans les granulocytes neutrophiles d’un frottis sanguin.

Chez l’homme, la différence majeure avec les modèles animaux de la maladie, est l’évolution rapide de la maladie et la pléiotropie des effets de la mutation du gène CHS1. Avant l’apparition de traitements efficaces les patients présentaient de désordres immunitaires sévères et d’anomalies neurologiques conduisant au décès dans l’enfance (Prieur and Collier 1978). Le gène beige (appelé CHS1 pour Chediak-Higashi Syndrome 1 ou LYST pour Lysosomal Trafficking regulator) et ses mutations délétères ont été identifiés en 1996 chez l’Homme (Nagle et al. 1996).

Traitement : Il n’existe pas de traitement médicamenteux pour cette maladie chez le Chat.

En plus de la souris, le chat du fait de ses nombreuses similitudes avec l’homme
concernant ce syndrome, sert de modèle d’étude pour la maladie. Des essais de
transplantations de moelle osseuse (Colgan et al. 1991) ou de transfusion de plaquettes (Cowles et al. 1992) ont été effectués chez le Chat avec des résultats encourageants. Ces essais ont permis le développement de traitements adaptés à la maladie humaine. La transplantation de moelle permet de corriger les désordres hématologiques et immunologiques mais ne permet hélas pas de corriger les symptômes neurologiques (Kaplan et al 2008).

Marion CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

Les céroides-lipofuscinoses neuronales (Neuronal Ceroid Lipofuscinosis ou NCL)
forment un groupe hétérogène de maladies monogéniques transmises essentiellement sur le mode autosomique récessif. Ce sont des maladies neurodégénératives d’apparition progressive caractérisée par l’accumulation de lipopigments autofluorescents (Haltia 2006). Il existe un grand nombre de NCL décrites chez l’homme et le chien et dans d’autres espèces (ovins, bovins, caprins, équidés, primates) et toutes ne peuvent pas être qualifiées de maladies de stockage lysosomiales car certains des nombreux gènes impliqués dans ces NCL ne codent pas pour des protéines lysosomiales (Kyttala et al 2006).

Plusieurs NCL ont été décrites chez le chien et les gènes et mutations causales ont été identifiés chez le Teckel (Awano et al. 2006a), le Setter Irlandais (Katz et al. 2005), le Bulldog Américain (Awano et al. 2006b) et le Border Collie (Melville et al. 2005).

Chez le chat, les NCL ont été décrites chez le chat Domestic Shorthair (Nakayama et al.. 1993, Bildfell et al. 1995, Weissenbock et al. 1997) et le Siamois (Green and Little 1974). Ces maladies sont caractérisées par l’accumulation cytoplasmique d’un pigment autofluorescent mis en évidence par microscopie électronique et marquage, et identifié comme une céroide-lipofuscine. Cette accumulation se retrouve dans les neurones du SNC et les neurones périphériques, accompagnée d’une microgliose et d’une astrocytose. On constate fréquemment une disparition (abiotrophie) de certains types cellulaires (cellules de Purkinje en particulier) (Green et al. 1974, Nakayama et al. 1993, Bildfell et al. 1995).

Les signes cliniques sont variés :

- cécité (atrophie rétinienne),
- crises convulsives,
- ataxie,

et signent tous des désordres neurologiques. L’âge à l’apparition des symptômes peut être très variable, de même que l’évolution clinique (Haltia 2006).


Cliniquement on observe :

Les chats malades ont présenté des symptômes entre l’âge 7 et 22 mois. Chez tous, la maladie a évolué en quelques mois. Les combinaisons de signes cliniques différaient selon les cas. Il a ainsi été rapporté :

- des anomalies de la démarche,
- des crises convulsives ainsi qu’une hyperesthésie,
- des myoclonies,
- et des tremblements.
- Certains auteurs ont rapporté une vision réduite (Weissenbock et al. 1997) voire une cécité totale (Bildfell et al. 1995).

L’étude nécropsique a révélé fréquemment une atrophie du cerveau. Les caractéristiques histologiques étaient communes aux différents cas : perte neuronale, gliose et présence d’inclusions cytoplasmiques granulaires dans les neurones. Ce sont les propriétés histochimiques de coloration et d’autofluorescence (l’illumination des coupes par la lumière ultra-violette produit une autofluorescence jaune) de ces inclusions qui ont permis le diagnostic de NCL.

Chez le Chat, le mode de transmission autosomique récessif n’a pas été formellement prouvé.

Traitement : Il n’existe aucun traitement pour les NCL du Chat.

Des essais thérapeutiques sont menés chez l’homme, transplantations de moelle
essentiellement (Yuza et al. 2005). Le chat ne constitue pas, à l’heure actuelle un modèle de choix pour l’étude des NCL, les connaissances en termes de pathologie moléculaire étant bien plus avancées chez le chien et la souris. Ce sont ces deux espèces qui constituent ainsi des modèles de choix pour les essais thérapeutiques, en particulier de thérapie génique (Koppang 1992, Passini et al 2006).

Marion CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

La maladie de Niemann-Pick type A est une maladie de stockage lysosomiale provoquée par un déficit en enzyme sphygomyélinase acide (ASM). Les sphyngomyélines s’accumulent dans les lysosomes et on constate un métabolisme aberrant du cholestérol. Ceci conduit à un dysfonctionnement de différents types cellulaires dans différents organes, dont le SNC (MIM 257200).

Cliniquement on observe :

Cette maladie a été rapportée chez des chats Siamois (Wenger et al. 1980, Snyder et al. 1982). Wenger et collaborateurs ont examiné 3 chats Siamois de 3 portées non apparentées et ont décrit un modèle de la maladie de Niemann-Pick de type A chez ces Siamois. Les chatons atteints on présenté des symptômes neurologique vers l’âge de 4 à 5 mois :
- tremblements,
- ataxie,
- faiblesse des postérieurs.
- Ils manquaient également d'appétit et d'intérêt pour leur environnement.

Quand la maladie a évolué, il a été observé :

- une dépression,
- une cécité apparente,
- de l’anorexie
- et des secousses continues de la tête.

Un examen des tissus par microscopie optique révèle une vacuolisation cytoplasmique des neurones, des hépatocytes et des cellules du système réticuloendothélial. L’analyse qualitative par une chromatographie en couche fine des phospholipides du foie a révélé un excès de sphingomyéline et de cholestérol et une accumulation de gangliosides GM2 et GM3 dans le cerveau. On n’a retrouvé aucune activité détectable de la sphingomyélinase acide dans le foie, les lymphocytes et le cerveau des chatons malades.

Les chatons atteints meurent généralement avant d’avoir atteint l’âge de 1 an. Les bases génétiques de la maladie chez le chat n’ont pas encore été clairement établies. Cependant, l’activité de la sphingomyélinase à peu près égaux à la moitié de la normale chez les frères et sœurs phénotypiquement normaux des chatons atteints suggèrent fortement que cette sphingolipidose féline puisse avoir un mode de transmission autosomique récessif.

Traitement : Il n’existe pas de traitement pour cette maladie et des essais thérapeutiques sont menés chez la
Souris (thérapie génique) pour espérer soigner l’Homme (Dodge et al. 2005, Passini et al. 2007)

Marion CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort

L’hémophilie A (déficit en facteur VIII), appelée hémophilie classique, est la plus
répandue des coagulopathies sévères chez le chat, ainsi que chez l’homme et le chien. Toute comme l’hémophilie B déjà décrite, c’est une maladie récessive liée au chromosome X (Littlewood et al. 1989). On trouve donc des mâles porteurs du gène délétère, cliniquement atteints, et des femelles hétérozygotes, porteuses asymptomatiques. On peut rencontrer des femelles homozygotes atteintes issues des croisements entre mâles atteints et femelles porteuses.

La sévérité de la maladie est corrélée à la taille de l’animal et au degré d’activité du facteur VIII dans le sang (Johnstone et al. 1987). Contrairement au chien, chez lequel on rencontre des saignements spontanés (hématomes, hémarthrose), ces derniers sont plus rares chez le chat, qui présente surtout des saignements post-traumatiques (en particulier suite à des injections intramusculaires ou même des vaccinations avec des vaccins vivants) ou post-chirurgicaux (découverte lors d’une castration). Les cas rapportés sont des chats Domestic Shorthair.

Les analyses sanguines révèlent en général un déficit en facteur VIII et un temps de céphaline activée augmenté. Le facteur VIII circule lié au facteur de Von Willebrand de façon non covalente. Lors d’hémophilie classique, le facteur VIII est donc diminué en quantité dans le plasma et le facteur de Von Willebrand est observé en quantité normale ou augmentée.

Traitement : Bien que du sang total soit fréquemment administré en première intention dans une situation d’urgence, une transfusion de plasma frais représente une thérapie bien plus adéquate. En effet, il apporte une quantité plus importante de facteur VIII par unité de volume que du sang et évite une sensibilisation des globules rouges (Johnstone et al. 1987). Pour le reste des traitements symptomatiques, se référer à ce qui a été indique pour l’hémophilie B.





Le mode de transmission du déficit en facteur XII (facteur de Hageman), a été
identifié grâce à l’étude du pedigree de quelques colonies de chats Domestic Shorthair atteints. Il est autosomique récessif, comme celui du déficit humain (Kier et al. 1980).

Les individus hétérozygotes pour la mutation présentent une activité plasmatique du facteur XII d’environ 50% tandis que celle des individus homozygotes est d’environ 2%. Les chats homozygotes présentent en général un temps de céphaline activée augmenté avec un temps de saignement, un temps de prothrombine et une numération plaquettaire normaux. Ils ne présentent pas de symptômes cliniques et ce caractère reste extrêmement rare (Green et al 1977, Kier et al. 1980) et sûrement sous diagnostiquée compte tenu de l’absence de symptômes. Des cas de déficits combinés (facteur IX et XII notamment) ont parfois été observés (Dillon et al 1988).


Le déficit en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K


Des troubles complexes de la coagulation ont été rapportés chez le chat Devon Rex (Littlewood et al. 1995, Maddison et al. 1990). De façon similaire à ce que l’on observe dans la plupart des coagulopathies, les chats ont été présentés en consultation pour des saignements post-chirurgicaux (castration). L’exploration de la coagulation a mis en évidence un temps de prothrombine et de thromboplastine partielle augmentés. Ceci mettait en évidence un déficit dans la voie commune de coagulation ou un déficit multifactoriel.

Des investigations plus poussées ont démontré des taux de facteurs II, VII, IX et X (facteurs dépendants de la vitamine K) diminués. Des études biochimiques (plasma, biopsies hépatiques) ont montré une activité enzymatique de la γ-glutamyl transférase diminuée. Cette enzyme hépatique permet la conversion des précurseurs de la coagulation en facteurs de coagulation activés dans le foie et est liée à l'oxydation de la vitamine K hydroquinone en vitamine K époxyde.

Les épisodes hémorragiques sont contrôlés grâce à une transfusion de plasma
frais, moins risquée et plus efficace qu’une transfusion de sang total. L’administration de vitamine K1 doit être commencée le plus rapidement possible après les prélèvements sanguins, par une première injection intraveineuse, puis per os.

Un mode de transmission autosomique récessif est suggéré mais reste à vérifier(Littlewood et al. 1995).


Les porphyries


Les porphyries sont des maladies métaboliques de l’homme (Sassa 2006) et des animaux (nombreuses espèces concernées, Abitbol 2003), caractérisées par l’accumulation dans l’organisme de porphyrines ou de leurs précurseurs. Les porphyrines sont des composants organiques caractérisées par quatre noyaux pyrrols connectés en une structure circulaire. Combinées à du fer, la porphyrine appelée protoporphyrine IX forme l’hème.

L’hème participe à la formation de l’hémoglobine, des cytochromes, des catalases et des peroxydases. La synthèse des porphyrines se fait en six étapes, depuis l’acide
aminolevulinique (ALA) jusqu’à la protoporphyrine IX. Chaque étape est catalysée par une enzyme. Chaque porphyrie est caractérisée par un déficit en une des enzymes et donc par l’accumulation de précurseurs (ALA, porphobilinogène PBG) ou de porphyrines.

Les porphyries peuvent se classer en porphyrie hépatiques ou érythropoïetiques suivant le lieu où le déficit s’exprime, avec la possibilité de formes mixtes.

Lorsque les porphyrines sont produites et non utilisées, du fait d’un déficit enzymatique, on peut retrouver une photosensibilité et des dermatites par accumulation de porphyrines photoréactives, dans la peau. Les autres signes cliniques majeurs peuvent être une anémie hémolytique (si le taux en porphyrines dans les érythrocytes est élevé) et une coloration rouge des urines, des dents et des os accompagnés d’un dysfonctionnement hépatique sévère causé par l’accumulation de prophyrines dans le foie. Si les précurseurs porphyriques (ALA, PBG) sont produits en excès sans réelle augmentation des porphyrines, les urines ne sont pas colorées et l’on n’observe pas de photosensibilisation, de dermatite ou d’anémie hémolytique. Les signes cliniques sont plutôt une douleur abdominale et des signes neuroviscéraux ou circulatoires (Sassa 2006).

Cliniquement on observe :


Deux syndromes, apparemment distincts, de porphyrie érythropoïétique congénitale ont été décrits chez le Chat :

- Le premier cas, décrit en 1964 (Tobias et al. 1964), était un chaton Domestic Shorthair, de trois mois et demi, présentant une coloration brun pâle des dents de lait puis des dents définitives et une coloration sanguine des urines. Sous lampe ultraviolette les dents ont présenté une fluorescence rouge. L’analyse des urines a révélé de grandes quantités d’uroporphyrine, de porphobilinogène et de coproporphyrine. Un des trois frères de portée de ce chaton présentait le même tableau clinique. Aucun des deux, maintenus en permanence à l’intérieur, ne présentait de photosensibilité.

En croisant la mère des chatons, également atteinte, avec quatre chats sains non apparentés, il a été possible de construire un pedigree destiné à déterminer le mode de transmission de la maladie. L’observation de chatons atteints dans la descendance a conduit à l’hypothèse d’une transmission autosomique dominante alors qu’elle est autosomique récessive chez l’homme. En effet, compte tenu de la rareté la maladie dans l’espèce féline il était peu probable que les quatre chats sains, non apparentés à la malade et utilisés pour les croisements aient été hétérozygotes pour l’allèle délétère de la maladie (Glenn et al 1968).

- Le second cas, très différent du premier d’un point de vue clinique, a été décrit dans une famille de Siamois (Giddens et al. 1975). Cette famille consistait en une femelle atteinte, accouplée à son frère indemne, ayant donné naissance à une portée de 5 individus : deux chatons morts à la naissance de statut inconnu et trois mâles dont deux atteints. Les animaux atteints présentaient une coloration brun-rouge de l’urine, des os et des dents.

Cependant, contrairement au cas décrit par Tobias chez le Domestic Shorthair, ces Siamois présentaient un état léthargique avec une anémie macrocytaire et hypochrome associée à une anisocytose, à une poïkilocytose et à la présence d’hématies nucléées. Ils présentaient également une atteinte rénale sévère avec une hypercellularité mésengiale, des lésions ischémiques des tubules et une urémie. Les quantités d’uroporphyrine I et de coproporphyrine I excrétées dans les urines et les fèces étaient beaucoup plus élevées que chez le chat européen et les animaux présentaient une hépatomégalie et une splénomégalie. Tous les tissus examinés (rein, foie, rate, poumon, cœur, pancréas, intestin, testicule…) présentaient une accumulation anormale plus ou moins sévère de porphyrines.

Notons que si les porphyries peuvent être héréditaires, elles peuvent être également acquises. Les exemples les plus fréquents sont l’intoxication par le plomb, dont la quantité peut être mesurée dans le sang pour aider au diagnostic différentiel, ou par la griséofulvine (antifongique).


Marion Cuesta thèse école vétérinaire Maisons Alfort

- La myopathie du Rex Devon (spasticité) : Cette myopathie, à tort nommée «][b]spasticité», est rapportée depuis 1974 chez le chat Rex Devon et se caractérise par une faiblesse musculaire généralisée (Carville1995).[/b]

Cliniquement on observe : Le signe clinique le plus constant et le plus évident est la ventroflexion passive de la tête et du cou. D’autres signes sont rapportés : protrusion des deux omoplates, démarche anormale avec des membres antérieurs montés très haut, difficulté de préhension des aliments (le décès par étouffement est fréquent chez ces animaux). Tous ces signes sont exacerbés lors d’un effort intense ou lors d’un stress (Malik et al. 1993).

Le diagnostic peut être établi grâce à des biopsies musculaires au cours desquelles on retrouve des signes évocateurs de dystrophie musculaire : variation dans le diamètre des fibres, foyers de nécrose et de régénération, fibrose, centralisation des noyaux. Aucune élévation de la CK plasmatique n’a été observée chez les chats malades (Malik et al. 1993).

L’âge d’apparition des signes cliniques se situe entre la naissance et 4 mois. La
maladie est héritée sur un mode autosomique récessif (Robinson 1992). Compte tenu du fort métissage de la race Sphynx avec la race Rex Devon à ses débuts, la maladie est maintenant observée chez le chat de race Sphynx (données personnelles Laboratoire de Neurobiologie et Consultation de Génétique de l’ENVA).

TRAITEMENT : Il n’existe pas de traitement et l’évolution clinique est variable d’un individu à l’autre
(quelques mois à plusieurs années) le risque majeur étant le décès du chat suite à un
étouffement par les aliments, dû à un dysfonctionnement des muscles du larynx (Malik et al.1993)



Marion CUESTA Thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

La myotonie congénitale : La myotonie congénitale est une affection se manifestant par une difficulté à la décontraction musculaire en relation avec un état d'hyperexcitabilité de la membrane de la fibre musculaire. Elle se traduit par une rigidité musculaire et des spasmes. Elle est décrite chez l’homme chez qui elle peut se transmettre de manière autosomique dominante ou récessive. Des mutations du gène CLC-1 (chloride chanel-1), codant pour un canal chlore
musculaire, ont été identifiées chez l’homme (Koch et al. 1992).

Cliniquement on observe : Chez le Domestic Shorthair, la maladie se traduit par une démarche raide et une hypertrophie de certains muscles. La raideur est augmentée au réveil et par temps froid. Lorsque les chatons sont effrayés ils peuvent tomber latéralement, les membres rigides en extension. Des spasmes des paupières et des muscles faciaux ont également été observés llorsque l’on effraye les chats. L’électromyogramme est anormal, le taux de CK est normal, les analyses histologiques des coupes musculaires ont révélé des variations dans le diamètre des fibres, une centralisation nucléaire et une prolifération des noyaux sarcolemmaux (Hickford et al. 1998, Toll et al. 1998). L’origine moléculaire de la maladie n’a pas été explorée chez le Chat. Les animaux atteints décrits par Hickford et collaborateurs étaient tous apparentés et un mode de transmission autosomique récessif a été suggéré.

TRAITEMENT : La maladie ne nécessite pas de traitement particulier et les chats atteints ont une espérance de vie normale, dans de bonnes conditions (Gaschen et al. 2004).

MARION CUESTA Thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

La polyneuropathie du Birman : Une dégénérescence des neurones et des axones, centrale et périphérique, a été rapportée chez des chatons Birmans âgés de 8 à 10 semaines.

Cliniquement on observe : Il a été observé une hypermétrie, de l’ataxie, une faiblesse des membres postérieurs associée à une plantigradie et un déficit proprioceptif. Des potentiels de fibrillations ont été mis en évidence lors de l’EMG, confirmant l’existence d’une neuropathie motrice périphérique (Moreau et al. 1991).

L’analyse histologique des tissus nerveux et musculaires des animaux ont révélé une démyélinisation et une dégénérescence des neurones périphériques, de ma moelle épinière et du cervelet.

Les trois chatons atteints examinés provenaient de l’accouplement de deux Birman
indemnes. Ces mêmes reproducteurs avaient déjà produit une portée avec un chaton atteint auparavant. Un mode de transmission autosomique récessif a donc été suggéré (Moreau et al. 1991)



Marion CUESTA Thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

La dégénérescence cérébelleuse : La dégénérescence cérébelleuse (ou abiotrophie cérébelleuse) se caractérise par une
dégénérescence spontanée et rapide d’une ou plusieurs populations de neurones du cervelet.

Elle peut donc revêtir des entités nosologiques très différentes et avoir des origines
moléculaires très diverses. Elle a été décrite dans plusieurs espèces d’animaux domestiques, en particulier chez le chien. Chez le chat, elle reste une entité rare.

Cliniquement on observe : Les chatons naissent sans signes cliniques. Les symptômes peuvent se déclarer au bout de quelques jours à quelques semaines. La forme précoce est la plus fréquemment rencontrée.

Les signes cliniques sont ceux d’une atteinte du cervelet, soit principalement une ataxie. Des croisements expérimentaux entre chats Domestic Shorthair atteints ont permis de mettre en évidence un mode de transmission autosomique récessif (Inada et al. 1996).

L’imagerie médicale (IRM) montre un cervelet atrophié et l’examen histologique
révèle une disparition des cellules de Purkinje (Inada et al.1996, Willoughby et al. 2002). De très rares cas de dégénérescence cérébelleuse ont été décrits chez des chats adultes : chez un Siamois jeune adulte (Shamir et al. 1999) ou chez un Persan adulte (Negrin et al. 2006).

Diagnostic : Lorsqu’une atteinte cérébelleuse est diagnostiquée chez un jeune chat, la dégénérescence d’origine héréditaire doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel (typhus, maladie de stockage lysosomiale, etc.), en particulier lorsque plusieurs chats de la portée sont atteints.


MARION CUESTA Thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

Le méningo encéphalocoele du Burmese : Un rare syndrome associant un méningo encéphalocoele et des anomalies crâniofaciales a été décrit chez des chatons Burmese issus de mariages entre chats
connus pour transmettre cette anomalie (Zook et al. 1983).

L’analyse statistique des proportions de chatons atteints et sains, dans les portées, était concordante avec l’action d’un allèle délétère autosomique récessif (nommé mc) (Sponenberg et Graf-Webster 1986).


----->Pas plus d'infos pour le moment...



MARION CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

Le syndrome d’Elhers-Danlos : Le syndrome d’Elhers-Danlos ou asthénie cutanée regroupe un ensemble complexe de maladies des tissus conjonctifs. A l’origine de la maladie on observe un collagène anormal dans la peau.

Chez l’homme, la maladie se traduit par une fragilité excessive et/ou une
hyperlaxité de la peau, une hyperlaxité ligamentaire associée ou non une fragilité vasculaire. Ainsi, selon les symptômes présentés par les patients et les tissus touchés on distingue une dizaine de types différents de syndrome d’Elhers-Danlos (Byers 1994). La maladie est, entre autres, décrite chez le Chat, le Chien et le Vison (Hegreberg et al. 1975).

Plusieurs gènes codent pour les peptidesformant le procollagène et pour les enzymes participant à la maturation du procollagène. Une mutation dans l’un de ces gènes peut entrainer un syndrome d’Elhers-Danlos (Plotnick et al. 1992, Germain 2007).

La maladie a été rapportée chez des Domestic Shorthair, des chats Persan et Himalayen (Persan colorpoint). Des déficiences particulières ont été décrites chez des chats Domestic Shorthair comme le déficit en N-protéase du procollagène I (syndrome d’Elhers-Danlos de type VII) (Counts et al. 1980, Holbrooks et al. 1980). Les différentes mutations de ces gènes codant directement pour les peptides de structure du collagène ou des gènes codant pour les enzymes agissant sur le procollagène se transmettent de manière autosomique dominante, récessive ou
encore liée à l’X (Germain 2007).

Chez le Chat, le mode de transmission, monogénique, n’a pas été élucidé

Cliniquement on observe : Les animaux atteints naissent avec une peau extrêmement fragile, laxe et hyperextensible, présentant des lacérations causées par des égratignures légères (Plotnick et al. 1992).

Diagnostic : Le diagnostic du syndrome est établi suite à l’observation des signes cliniques et à l’examen, au microscope, de biopsie de peau. Sur ces biopsies on observe du tissu conjonctif en quantité moindre et des fibres de collagène raccourcies et fragmentées. On note que les fibres d’un même groupe sont désorientées avec des diamètres qui varient (Sequeira et al. 1999).

Traitement : Les chats atteints peuvent avoir une qualité de vie satisfaisante dans un environnement où le risque de traumatisme est minimal (en intérieur, sans autre animaux). Certains chats atteints doivent subir une onyxectomie afin d’éviter des mutilations importantes lorsque l’animal se gratte (Plotnick et al. 1992).



MARION CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

L’epitheliogenesis imperfecta : L’epitheliogenesis imperfecta est une maladie caractérisée par l’absence de toutes les couches de l’épiderme et l’absence d’épithélium squameux des membranes muqueuses (Wright 1986). Cette maladie a été plusieurs fois rapportée chez des veaux, des porcelets, plus
rarement chez des poulains et des agneaux et enfin, de façon extrêmement rare, chez des chatons.

A ce jour, le diagnostic n’a été posé que pour une portée de chatons Siamois (Munday 1970). Chez ces animaux, ont été retrouvés des ulcères linéaires sur la langue. Lors de l’analyse des coupes histologiques, on a observé un épithélium aminci voire absent, laissant le derme et les sous muqueuses exposés.

Chez les grands animaux (poulains, agneaux), de larges zones du corps se retrouvent sans épiderme, les sabots sont absents, la langue et le palais présentent de nombreuses zones ulcérées. Les fœtus avec des lésions très étendues avortent, ceux qui sont viables à la naissance meurent rapidement de septicémie ou de déshydratation par perte de sérum au niveau des zones sans épithélium. Chez les chevaux, les porcelets et les veaux, la maladie est transmise sur un mode autosomique récessif. Le mode de transmission, bien qu’il semble
monogénique, n’a pas été clairement déterminé chez le chat (Wright 1986).


MARION CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort 2008

La séborrhée faciale du Persan : Les premiers cas de séborrhée faciale du hhat décrits l’ont été chez des chats Persan du Royaume-Uni. Les lésions étaient situées sur la tête et la face.

De façon générale, ces lésions commençaient par des dépôts noirâtres autour des yeux, de la bouche et du menton. Ensuite, une inflammation s’installait, entraînant l’extension des lésions sur toute la face. Le prurit a augmenté et en fin d’évolution on a observé des lésions d’alopécie et des croûtes. La présence de germes et de levures était parfois observée.

Un mode de transmission autosomique récessif fut suspecté (Bond 2000, Gough and Thomas 2004).


MARION CUESTA thèse vétérinaire Maisons Alfort 2008

La dysplasie des cônes et des bâtonnets : Cette maladie fait partie d’une des deux maladies rétiniennes citées précédemment (Page 4, 5ème message) et observées chez l’Abyssin.

Cette maladie touche les cônes et les bâtonnets mais de façon plus précoce que la rdAc et est transmise sur le mode autosomique dominant (Barnett et al. 1985, Barnett et al. 1987). Elle est appelée dysplasie des cônes et des bâtonnets ou Rdy (Rod-cone dysplasia).

Cliniquement on observe : Le premier signe de la maladie fut une dilatation marquée des pupilles qui survint vers l’âge de 2-3 semaines. Les réflexes pupillaires étaient diminués mais persistaient jusqu’à tard dans la maladie. Vers l’âge de 4-5 semaines les chatons Rdy développaient un nystagmus intermittent de direction variable qui diminuerait par la suite.

A 2 mois, on a observé des altérations du fond d’œil : celui-ci manquait d’éclat et l’on perdait les détails du tapis ; le tapis devint ensuite hyper réfléchissant. Une atténuation progressive des vaisseaux produisit une rétine [b]avasculaire vers 1 an[/b]. Une dégénérescence du tapis, une atrophie optique et une dépigmentation en taches de l’épithélium pigmentaire dans la zone sans tapis ont aussi été observées (Barnett et al. 1985, Barnett et al. 1987). Les lésions histopathologiques de la rétine ont été également décrites. Les cônes et les bâtonnets semblaient être atteints de manière équivalente par cette dystrophie qui se caractérise par un développement retardé et anormal des cellules visuelles (Leon and Curtis 1990).

La maladie évolue vers une cécité dès l’âge de 12-16 mois.

Précisions : Des dysplasies rétiniennes peuvent être congénitales non héréditaires suite à l’infection périnatale du chaton par le virus de la panleucopénie féline ou de la leucémie.

Une étude menée en 2002 et visant à identifier le gène en cause dans la Rdy de
l’Abyssin permis de tester la candidature (approche gène candidat) de trois gènes impliqués dans des rétinites pigmentaires autosomiques dominantes humaines. Cette étude a permis d’exclure formellement la candidature des gènes PDE6G (codant pour la sous unité γ de la protéine de 2002).transduction visuelle : cyclic guanosine monophosphate-phosphodiesterase) et ROM1 (codant pour une protéine de structure de la rétine) et d’exclure très probablement la candidature du gène RHO (codant pour la rhodopsine, initiant la cascade de transduction du signal visuel) pour la Rdy de l’Abyssin.

La Rdy constitue cependant toujours un excellent modèle pour les rétinites
pigmentaires humaines autosomiques dominantes. En effet, la plupart des maladies rétiniennes animales se transmettent sur le mode autosomique récessif (Gould and Sargan).





La PRA du Persan : Des atrophies rétiniennes autres que la rdAc de l’Abyssin ont été étudiées, entre autres chez le chat Persan, chez qui une atrophie rétinienne d’apparition précoce, transmise sur le mode autosomique récessif a été mise en évidence.

Les premiers signes apparaissent très tôt, vers l’âge de trois semaines ; progressent rapidement vers l’âge de 5-7 semaines ; jusqu’à une perte complète des photorécepteurs vers l’âge de 17 semaines.

Les signes principaux sont les mêmes que chez l’Abyssin : disparition de la
vascularisation rétinienne et hyper réflectivité du tapis (Rah et al. 2005). L’analyse
moléculaire de cette atrophie du Persan n’a pas été réalisée.


MARION CUESTA thèse école vétérinaire Maisons Alfort